从芦可替尼到吉卡昔替尼：为什么换药？机制和数据告诉你答案

本文全文经中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）MDS和MPN诊疗中心李冰教授审阅修订。李冰教授团队同时为本次换药调研提供了学术指导。在此致以诚挚谢意。

你可以把JAK-STAT通路理解为细胞里的“电话线路”。我们的身体里有各种细胞因子（比如干扰素、白介素），它们相当于“发信人”。当身体需要发起炎症反应时，这些细胞因子就给细胞打电话，JAK就是“接线员”，STAT是“传话员”，最终把信号传到造血细胞核里，让细胞做出反应——比如产生炎症因子、促进细胞增殖。

骨髓纤维化（MF）的问题在于：这条电话线路被异常激活了。

大多数MF患者都有JAK2基因突变（JAK2V617F），发生这个突变后，相当于“接线员JAK2“不会挂电话，只会持续不停地给细胞核打电话，导致骨髓里的炎症因子、促纤维化的细胞因子持续生成，从而在骨髓内引起骨髓纤维化，从症状上表现为脾脏肿大、全身炎症反应等诸多症状及体征。

所以，JAK抑制剂的核心作用就是：把过度活跃的“接线员JAK2“压下去

芦可替尼同时抑制JAK1和JAK2。这有好处也有代价：

【好处】JAK1和JAK2都参与了炎症信号的传递，一起抑制，抗炎效果更强，缩脾效果明确。

【代价】JAK2在人体内还有一个至关重要的生理功能——它是促红细胞生成素（EPO）信号传递的必需蛋白。

EPO是什么？你可以把它理解为“造血指令”。当你的骨髓需要制造更多红细胞时，肾脏会分泌EPO，EPO跟骨髓里的红细胞前体细胞上的受体结合，然后通过JAK2把信号传进细胞核，告诉细胞：“该造血了！”

芦可替尼抑制了JAK2，也就干扰了EPO的造血指令。这就是为什么很多病友服用芦可替尼后，血红蛋白逐渐下降，出现贫血。中国临床试验数据显示，芦可替尼治疗MF患者的贫血发生率高达66.7%，其中3/4级重度贫血占47.6%。

吉卡昔替尼是国产原研药，它的设计思路更精准：

【第一】它对JAK2的选择性更高，在有效抑制致病性的JAK2信号的同时，对其他JAK家族成员（如JAK1、JAK3）的抑制作用相对较弱。这意味着，它在控制炎症和缩脾的同时，对EPO信号通路的干扰可能比芦可替尼更小。

【第二，也是最关键的一点】吉卡昔替尼还能抑制ACVR1（激活素受体1）。

ACVR1又是什么？它调控着一个叫铁调素（Hepcidin）的激素。铁调素是控制铁代谢的“总开关”：

• 当铁调素高的时候，肠道吸收的铁和体内储存的铁都被“锁“住了，红细胞得不到足够的铁来合成血红蛋白→ 贫血加重。

• 当铁调素低的时候，铁可以被释放出来供红细胞使用→ 贫血改善。

骨髓纤维化患者常常出现铁调素过高的问题，这是一种“功能性缺铁”——体内铁储备可能并不低，但铁被铁调素锁住了，红细胞用不上。

吉卡昔替尼抑制ACVR1→ 降低铁调素→ 解锁铁代谢→ 改善贫血。

这就是为什么理论上吉卡昔替尼在改善贫血方面比芦可替尼有优势。临床试验数据也支持这一点：吉卡昔替尼的贫血发生率为36.6%（3/4级26.8%），相比芦可替尼的66.7%（3/4级47.6%），确实明显更低。

37位病友中，最常见的换药原因依次是：

1.  医生建议换药（59.5%）——换药不是盲目行为，大多数是在医生指导下进行的；

2. 希望吉卡昔替尼能改善贫血（51.4%）——这正是上面讲到的ACVR1机制带来的核心期待；

3. 芦可替尼导致严重贫血或血小板太低（45.9%）——JAK2被抑制后造血功能受损的直接后果；

4. 芦可替尼疗效变差（37.8%）——脾脏又大了，症状又重了。

超过一半的病友是因为贫血或疗效衰减，在医生建议下换药。这说明大家换药是有明确诉求的，不是“跟风”。

37位病友对于缩脾疗效的反馈：

• 43.2%报告脾脏“明显缩小”（触诊/B超证实）；

• 27.0%报告“略有缩小”；

• 总有效率：70.2%。

从机制上讲，吉卡昔替尼同样抑制JAK2，而JAK2是驱动MF脾脏肿大的核心靶点。从此次调研数据来看，对于服用芦可替尼导致严重贫血、严重血小板减少或疗效不佳的患者，使用吉卡昔替尼后仍有近45%患者能够实现明显脾脏缩小，这一点在吉卡昔替尼的临床试验和本次调研均得到验证。

但数据也揭示了一个不容忽视的问题：

• 29.7%的病友报告白细胞（WBC）升高；

• 21.6%的病友报告外周血原始细胞升高；

• 24.3%报告血小板明显升高；

• 16.2%报告三系整体下降。

这里面的“原始细胞升高“必须重点说。原始细胞在MPN等髓系肿瘤中的严格定义为：原始粒细胞或原始单核细胞或幼稚单核细胞，不等同于外周血细胞分类中的幼稚细胞或不成熟细胞以及血细胞计数仪分类中的幼稚粒细胞计数或比例。原始细胞比例的确定应由经验丰富的血细胞形态学专家做出，通过流式细胞术可以辅助诊断原始细胞形态不典型的样本。正常情况下，外周血里几乎不应该有原始细胞。当它的比例上升时，意味着骨髓里的造血环境在恶化——这是骨髓纤维化向加速期或白血病转化的危险信号。

在14位做过外周血细胞分类的病友中，9例病友报告了“原始细胞“比例变化：

• 4例“原始细胞“比例降低

• 5例“原始细胞“比例升高

白细胞升高≠“原始细胞”升高≠白血病，但它是一个必须立即告知医生的警示信号。

从机制上怎么理解这个现象？目前国内外批准用于MPN的JAK抑制剂均通过抑制JAK-STAT通路来压制异常增殖，改善炎症状态，但它并不能从根本上清除导致MPN 的根本原因——驱动基因突变（JAK2、MPL、CALR）和进展相关的其他基因突变（如ASXL1等），进而治愈骨髓纤维化。参加本次调研的患者有相当比例是既往芦可替尼疗效不佳或复发难治的，即预后危险度分级较高危的病友，进而转换为吉卡昔替尼。因此，疾病本身可能存在进展，原始细胞比例仍可能上升。因此，即使换用了新的药物，也应该持续监测外周血原始细胞比例，这一指标也是动态预后评估中重要参数之一。特别是在白细胞总数持续上升的状态下，一定不要忽略简单易行的人工外周血细胞分类。