2025年6月12-15日,第30届欧洲血液学协会大会（EHA）于在意大利米兰隆重召开。作为全球血液学领域影响力最大的会议之一，科学家们对骨髓增殖性肿瘤（MPN）展开了众多前沿的文章分享，简直是给患者朋友们递上“救命锦囊”！快来看看这些厉害的成果吧！
（涉及两项研究）（一）A Novel JAK2 Inhibitor OB756 Inhibits Megakaryopoiesis Differentiation and Proplatelet Biogenesis via PI3K-AKT Signaling Pathway in Patients with Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms[1]
一种新型JAK2抑制剂OB756通过PI3K-AKT信号通路抑制ph阴性骨髓增生性肿瘤患者的巨核分化和前血小板形成
新型JAK2抑制剂OB756在MPN患者的治疗中，已展现出显著的临床疗效和安全性。巨核细胞的成熟与分化，在MPN治疗中占据关键地位。但一直以来，OB756对巨核细胞分化及血小板形成有何影响、背后机制如何，都尚不明确。
体外实验成果：在细胞分化诱导剂（PMA）诱导Meg-01细胞分化体系里，OB756抑制巨核细胞CD41、CD42b和CD61的表达，并且这种抑制作用和药物剂量相关。
在MPN患者干细胞诱导向巨核细胞分化的体系中，OB756同样能抑制巨核细胞表达。第11天，0μM、0.78μM和6.25μM浓度的OB756作用后，CD41+CD61+细胞比例分别约为38%、8%和3%。体内实验发现：在SET-2和Meg-01 MPN CDX模型中，OB756能明显抑制巨核细胞分化和肿瘤生长。
通过KEGG富集分析发现，OB756是通过PI3K/AKT信号通路，来影响MPN细胞系和MPN干细胞的巨核细胞分化和前血小板形成过程。
Western blot实验进一步证实，OB756能够下调MPN细胞系中PI3K和AKT蛋白磷酸化水平，确定其通过PI3K/AKT信号通路抑制ph-MPN巨核细胞分化和前血小板形成。
全国17个研究中心对77例原发性血小板增多症（ET）患者和66例真性红细胞增多症（PV）患者的研究显示，接受OB756治疗后，这些患者的血小板计数明显下降。
总的来说，OB756通过PI3K/AKT信号通路抑制Ph-MPN巨核细胞分化、倍体和前血小板形成，为MPN患者带来了潜在的临床获益。
（二）A Phase 2, Open-Label, Multicenter Study Evaluating the Safety and Efficacy of OB756, a Novel JAK2 Inhibitor, in JAK Inhibitor-Naïve Patients with Essential Thrombocythemia[2]
一项开放标签、多中心的2期研究，评估新型JAK2抑制剂OB756在未接受过JAK抑制剂治疗的原发性血小板增多症患者中的安全性和有效性
这是一项2期、开放标签、多中心的临床试验，目的是探究新型口服JAK2抑制剂OB756，用于原发性血小板增多症（ET）患者时的安全性和有效性。
血液学反应：治疗到第24周，完全血液学反应（CHR）率为25.4%（16/63），其中20mg组和16mg组的CHR率分别是25.5%（14/55）和25%（2/8）。
脾脏变化：在第6个周期结束时，93.2%（68/73）的患者脾脏体积缩小，中位数减少33.1%，有45.2%（33/73）的患者脾脏体积减少超过35%。其他疗效：OB756还能显著降低JAK2V617F等位基因负荷，且疗效持久稳定。
治疗过程中出现的不良事件大多是轻微的1-2级，3级及以上的不良事件包括贫血（13.5%，11/81）、白细胞减少（2.4%，2/81）、血小板减少（1.2%，1/81），整个试验期间没有出现与药物相关的死亡情况。
OB756在原发性血小板增多症（ET）患者治疗中，既能快速带来血液学缓解、有效缩小脾脏，安全性也较高，非血液学毒性低，作为新的治疗手段，在临床上有很大的应用前景。
二、靶向突变钙网蛋白（CALR）的精准抗体偶联药物（pADCs）研究
DISCOVERY OF FIRST-IN-CLASS PRECISION ANTIBODY DRUG CONJUGATES TARGETING MUTANT CALRETICULIN FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS[3]
发现首个靶向突变钙网蛋白治疗骨髓增殖性肿瘤的精确抗体偶联药物
超90%的骨髓增殖性肿瘤（MPN）由JAK2、CALR和MPL基因突变驱动，其中CALR突变占比20-30%。CALR突变后会让病变细胞表面出现一种新的抗原物质，使得它成为免疫治疗的绝佳目标。而精准抗体-药物共轭物（pADCs）作为新兴的治疗手段，就像精准的“生物导弹”，能够专门找到并消灭带有特定抗原的细胞，为攻克MPN带来了全新希望。研究者希望开发靶向突变CALR表达细胞的pADCs，清除MPN克隆。
本研究将单克隆CALR抗体与SMARCA2/4双降解剂或CDK9降解剂结合，构建靶向突变CALR的pADCs。通过细胞结合试验评估其结合选择性与内化效率，检测对相关蛋白降解及细胞增殖的影响；在原发性疾病试验中，评估对突变细胞生长、分化等的作用和细胞毒性；最后在体内模型验证治疗效果。
精准识别：CALR – pADCs能精准“认”出CALR突变细胞，只和它们结合，完全不理会正常细胞或CALR野生型细胞，并诱导突变细胞高效内化CALR。
强力抑制：它通过选择性降解SMARCA2/4或CDK9（只在突变细胞中发挥作用），对突变细胞的增殖起到超强抑制效果，抑制能力比普通情况高出8 – 20倍。疾病模型表现优异：在原发性疾病模型中，CALR-pADCs不仅能阻止CALR突变细胞疯狂生长、阻断巨核细胞异常分化，还能“清扫”突变的CD34+造血干细胞，而且对正常细胞几乎没有伤害。
体内实验成功：动物实验证明，携带SMARCA2/4或CDK9降解剂的CALR – pADCs，可以让骨髓疾病得到长期缓解，显示出治疗CALR突变血液疾病的巨大潜力。
靶向突变CALR的pADCs能精准杀死MPN细胞，有望成为改变MPN疾病的疗法。
2025EHA大会上这些MPN研究成果，从新武器研发到临床应用，全是“干货”！相信大家还没看够，下一期我们将继续带来EHA会议上的MPN前沿速递！
参考文献：
[1]bingbing Wang,jian Huang.A Novel JAK2 Inhibitor OB756 Inhibits Megakaryopoiesis Differentiation and Proplatelet Biogenesis via PI3K-AKT Signaling Pathway in Patients with Ph-Negative Myeloproliferative Neoplasms. EHA 2025; PF809
[2]jian Huang,rumeng LI,jie JIN.A Phase 2, Open-Label, Multicenter Study Evaluating the Safety and Efficacy of OB756, a Novel JAK2 Inhibitor, in JAK Inhibitor-Naïve Patients with Essential Thrombocythemia. EHA 2025; PS1619
[3]Norman Fultang et,al, DISCOVERY OF FIRST-IN-CLASS PRECISION ANTIBODY DRUG CONJUGATES TARGETING MUTANT CALRETICULIN FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS,S211，EHA Library -The official digital education library of European Hematology Association (EHA)
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