专家讲座｜段明辉教授：骨髓纤维化（PMF）诊断治疗进展

骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类起源于造血干细胞以骨髓一系或多系过度增殖为特征的疾病，典型的MPN包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)以及原发性骨髓纤维化(PMF)。PMF作为其中预后最差的类型，使许多患者感到焦虑，在2023中华血液公益行“启新程愈新生·共建健康中国”MPN患教会(杭州站)中，北京协和医院段明辉教授为大家分享了原发性骨髓纤维化诊断治疗进展。为便于您阅读、学习、理解，我们将重点内容整理如下：

一、PMF概述

骨髓增殖性肿瘤(MPNs)，旧称骨髓增殖性疾病(MPDs)，是一类干细胞克隆性疾病，表现为骨髓增殖过多的成熟细胞。2008年WHO为了突出此类疾病的肿瘤特征而重新命名为MPNs。目前权威医学教科书，如《内科学(第九版)》《Williams血液学(第九版)》等已将MPNs列为髓系肿瘤性疾病。2016年WHO对MPN的分类包括7种，其中PV、ET和PMF被认为是典型的MPN。其中，PV与ET的生存时间较长而PMF的预后往往不理想。BCR-ABL用于区分MPN的具体类型：若BCR-ABL为阳性可诊断为慢性髓系白血病，BCR-ABL阴性则可诊断为ET、PV、PMF及其他未分类疾病。

二、PMF的诊断

骨髓活检

对于诊断PMF而言，骨髓活检非常重要，但老式的骨髓活检针取材情况：又短又碎，但新型的活检针取材更好，做一次骨穿不是一件容易的事，所以不要浪费这个机会，建议患者想要看骨髓纤维化程度应该用新型的骨髓活检取样针。

基因检测

骨髓穿刺很重要，但基因检测也非常重要，基因检测只需要抽血即可，不需要骨髓取样。

许多患者基因检测后，JAK2、MPL、CALR基因均未突变，被称为三阴患者，许多人说三阴患者结局较差，但在北京协和医院，三阴患者仅有13%的患者，更多的患者还是三个驱动基因突变，其中JAK2基因突变最为常见。

其实三阴性是个过时的概念，在所有的三阴患者中62%的患者能够找到一些非驱动基因突变，许多医院不检测驱动基因以外的基因，不检测也就不清楚到底是哪个基因突变。在进行了全部的基因检测后，还未找到突变基因的患者只有38%的患者，这部分患者被称为全阴患者。非驱动基因阳性的患者结局才是最糟糕的，而全阴患者结局反而很好。所以三阴性需要区别看待。

非驱动基因的重要性

在小鼠模型中，两种基因突变相较于一种基因突变，骨髓偏离正常的情况就更加严重。所以突变基因越多，骨髓就偏离正常越多。因此基因检测除了要检测驱动基因还要检测非驱动基因有助于判断预后和生存期。

三、MPN的演变

MPN在PV、ET、prePMF阶段是进展最慢的阶段，这个阶段的患者可以慢慢进展到最后，也有患者一步就到最后。疾病转化率的问题与时间相关，5年、10年、15年转化率是完全不同的，PV/ET15年转化为MF的转化率为10%-20%，如果研究时间更长，相信转化率会更高，最终都是要转化的。但有部分PV患者可以通过治疗达到跟正常人一样的寿命，怎么做到?从确诊开始，不建议放血治疗，不建议羟基脲治疗，而建议使用干扰素进行治疗。

分期偏晚是否意味着寿命一定较短?不一定，因为车开到哪一站了，但是你不知道这辆车后面会以多快的速度向前行驶，这个跟疾病的进展是一个道理。因此除了关注分期之外，还需要一种能预测疾病进展快慢的方法—危险分层。危险分层为极低危，中位寿命为20年，而极高危的中位寿命就只有1.8年，但其中有个特别类型，高危真红，中位寿命就只有3.2年。因此进行危险分层可以帮助预测疾病进展速度。

图注：MIPSS70+ v2.0预测的中位寿命

四、MPN的治疗不同目标

目前治疗MPN患者主要是控制患者的症状如失眠、早饱等，但将来也许可以控制患者的症状，如患者的骨髓纤维化程度是否能够从MF-3降为MF-2，患者的基因突变的程度是否可以降低，从而达到长期生存，患者不需要再进行移植。

五、PMF的治疗策略

基于MIPSS70+Ver2.0，不同危险程度的患者采取不同的治疗手段，极高危或高危患者生存期比较短，应该采取移植，而对于极低危或者低危患者，生存期比较长，就可以进行观察或者采取一些办法降基因治疗。

在治疗时，患者可能同时存在多种临床需求，临床需求的优先级排序可能是必需的，并且可能随时间推移而改变，在满足一种临床需求的同时可能会导致其他临床需求恶化!此时就需要权衡利弊。

六、JAK抑制剂

芦可替尼是创新性JAK/STAT通路抑制剂，针对MF发病机制，首个批准用于MF治疗的药物。许多患者对于芦可替尼有误解，认为只有JAK2突变患者才能用，其实不是这样的，因为JAK2，MPL，CARL基因突变均可直接或间接引起JAK-STAT信号通路异常激活，导致细胞凋亡障碍，而JAK抑制剂恰恰可以抑制JAK-STAT通路活性，因此，对于MPL和CARL基因突变的患者使用JAK抑制剂依然有效。

芦可替尼的优势与劣势

芦可替尼的治疗误区

●芦可替尼不能针对性降低JAK2V617F突变;●不同基因突变的PMF均可以用芦可替尼治疗;●无症状时不宜盲目用药，有症状时，不能推迟治疗;●芦可替尼单药无法阻止疾病进展;●疾病进展时并非单纯耐药，更多时候是旁路突变所致。

芦可替尼联合用药

●在美国一项研究结果显示，芦可替尼治疗PV/ET后，JAK2V617F降低可以阻止纤维化。

●芦可替尼+Navitoclax治疗初治MF，驱动基因拷贝数降低明显发现可以改善患者的生存。

●芦可替尼加长效干扰素治疗PMF时，可以观察到患者的基因拷贝数明显下降，在24周时，患者脾脏缩小70%，相较于单用芦可替尼脾脏缩小30%左右要效果更佳。骨髓纤维化(PMF)患者在治疗时，不仅要明确分期，还需要明确危险分层，有利于帮助指导治疗。对于MF患者而言，芦可替尼可以改善症状和脾大，提高生活质量，延长生存。但芦可替尼不能解决所有问题，可能需要综合治疗，目前联合治疗是研究热点，期待治疗目标可以由临床效果向基因、病理等转换，使患者拥有更长的生存期。