骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类起源于造血干细胞以骨髓一系或多系过度增殖为特征的疾病，典型的MPN包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)以及原发性骨髓纤维化(PMF)。在刚刚过去的2023中华血液公益行“启新程愈新生·共建健康中国”MPN患教会(郑州站)中，北京大学人民医院石红霞教授为大家分享了骨髓增殖性肿瘤(MPN)的精准诊断相关知识。为便于您阅读、学习、理解，我们将重点内容整理如下：
MPN的临床表现
MPN疾病在进行血常规检测时最容易被发现，检测后出现箭头即代表着需要去血液科进行进一步检查;除此之外还会出现一些不易察觉的表现如体重减轻、盗汗、发热、乏力、瘙痒等;另外患者还会出现脾大;以及出现一些罕见表现如乳酸脱氢酶(LDH)增高。
除以上症状外，血栓和出血值得重视。
1、少见部位或非常规部位的血栓，如心脑部位的血栓会引发症状，但部分少见部位血栓往往没有症状，有症状时已经带来严重后果，需要重视;
2、不具有高危因素的患者，如年轻患者没有心血管高危因素但出现血栓，也要引起重视;
3、其次围手术期的异常出血与血栓也需要重视。
4、在一项荟萃研究中，JAK2V617F基因突变的患者发生血栓概率非常高，而CALR基因突变却与血栓无关，由此可见，基因突变的类型与血栓风向有关。
WHO MPN诊断标准
包括3个部分，临床标本、骨髓活检以及基因检测。
临床标本：包括血常规检测，其中需要注意的是PV患者的红细胞数值是可以在正常范围之内的，但红细胞数值正常未必就不是PV，需要结合其他检测进行综合诊断。
骨髓活检：可见巨核细胞高度增生、三系增生或伴有明显网状纤维化和/或胶原纤维化(2/3级)。
基因检测：如基因均为阴性，则需要排除其他疾病才能做出诊断。
诊断程序
🌱年龄、有无血栓栓塞病史、有无心血管高危因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭)，MPN-10评分;血常规和外周血涂片分类;
🌱骨髓活检;
🌱染色体核型分析(±FISH);
🌱基因检测JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL1融合基因检测;ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL等基因突变作为二线检测。二代测序更推荐检测外周血;
🌱血清红细胞生成素(EPO)水平、尿酸、乳酸脱氢酶、肝功能、血清铁、铁蛋白等生化检查;
🌱肝脏、脾脏超声或CT检查，有条件单位推荐MRI检测测定患者脾脏容积
血栓与MPN
PV
在美国一项高危PV患者调查中显示，高危患者4年生存率显著降低 vs 低危(86% vs 97%)，死亡率大于10%;已知死因的患者中，最常见的是血管并发症(33.1%)。超过1/4患者在死亡前6个月有HCT升高或骨髓增殖控制不佳。
PV患者预后与血栓有着密切关系，在预后模型中占据1分，大家可根据下表估算自己的危险程度，从而评估相应的中位生存期。
PV患者白血病转化危险因素：高龄、白细胞增多以及异常核型;
PV患者骨髓纤维化转化高危因素：JAK2V617F等位基因负荷超过50%。
ET
在ET患者中，血栓史仍然是高危因素，与预后相关。可根据下列预后模型积分估算中位生存期。
ET患者白血病转化危险因素：血栓、血小板极高(≥1000*109/L);
ET患者纤维化转化危险因素：MPL突变者纤维化风险降高。
prePMF和ET患者血栓和出血
相较于ET患者，prePMF患者的血栓发生率更高，15年累积血栓风险为48%，而ET患者只有17%。静脉血栓(主要是非典型的，如内脏及肠系膜)在prePMF患者中更常见，prePMF患者白细胞计数较高与动脉血栓风险增加相关。
MF的死亡原因
MF除了转化为白血病是最大死亡原因外，血栓形成以及心血管事件是导致MF患者死亡的主要原因。
外周血分类与MPN
在诊断和随访中，需要关注患者的外周血情况。
PV病人需要注意红细胞压积(HCT);外周血分类涂片有助于诊断MDS, MPN(CML, CNL, PMF), MDS/MPN( ACML, CMML)。
染色体核型与MPN
有研究观察到患者在确诊时染色体出现部分异常核型，在疾病进展过程中，染色体核型会发生改变，异常染色体核型更多，复杂染色体核型也会更多，同时也观察到染色体核型对于骨髓纤维化生存的影响，在一项研究中，根据染色体核型将患者分为高危、极高危以及非高危，发现极高危患者的生存期只有近五年时间。
基因突变与MPN
必检项目：JAK2。MPL、CALR、BCR-ABL (如果骨髓干抽，可用外周血标本);
备选项目：ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53 和CBL等基因。
推荐进行二代测序，灵敏度更高，可以获得的数据也更多，更有利于诊断。
驱动基因突变对MPN生存的影响
对于ET和PMF这两个非常相似的疾病，三阴患者以及CALR基因突变的ET患者生存最好，而三阴PMF患者生存最差。
还有研究发现JAK2突变负荷越高，血栓事件/出血事件/MF转化的发生率越高，预后越差，死亡率越高，JAK2 V617F突变负荷≧50%，更容易发生血栓、出血、MF转化，预后较差。
骨髓活检与MPN
骨髓活检有助于彼此之间进行鉴别
ET：骨髓细胞正常，具有高分叶核的巨核细胞的增殖，散在或松散聚集;
PV：骨髓细胞增多，伴红系增生和散在的多形性巨核细胞;
Pre-PMF：伴粒细胞增生和巨核细胞的骨髓细胞增多，具有典型的球状核;
Overt-PMF：骨髓细胞增多，非典型巨核细胞增殖形成密集簇，以及腔内造血使血管扩张。
ET Vs Pre-PMF 鉴别诊断
二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形态分析
ET,PV后MF诊断
之前诊断了ET或者PV的基础上，想要诊断MF，需要进行骨髓活检，骨髓纤维化2-3级(MF-2或MF-3)是确诊的必要条件。
对于MPN疾病的诊断，需要结合临床标本、骨髓病理以及基因检测三要素来进行诊断，包含基因突变在内的预后评估系统能更好地帮助我们决定治疗策略。
