骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类起源于骨髓造血干细胞的克隆性、慢性增殖性疾病。主要特点是骨髓中的粒系、红系、巨核系三系细胞中，一系或多系细胞无限制地克隆性增生，外周血血常规则表现为白细胞、红细胞或血小板计数明显增多。伴肝、脾或淋巴结肿大，并且有向急性白血病转化的可能。近些年关于MPN的治疗药物——干扰素的出镜率较高，本期，兰州大学第二医院血液肿瘤科主任张连生教授就带我们了解骨髓增殖性肿瘤(MPN)的免疫微环境与长效干扰素的治疗机制。
一、要点总结：MPN概述
1.骨髓增殖性肿瘤(MPN)发展历程：
众所周知，MPN从原来的MPD更名为MPN，一个字母之差，即是一种疾病之差，肿瘤疾病的命名说明MPN的重要性，因为它会向白血病转化。我们在认识MPN的过程中，也认识到一些基因突变是MPN发展的主要因素。
2.经典的MPN分类：
经典的MPN包括原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)以及原发性骨髓纤维化(PMF)。
➢MPN是“长期、慢性”的肿瘤性疾病，可互相转化或合并存在，有白血病转化可能
➢血细胞过度增殖，是心脑血管疾病的高危因素
➢血细胞的异常和脾大，导致患者生活质量明显下降
3. MPN分期：
以PV/ET为例，具体分为MF前阶段、MF阶段、加速期及白血病期。正是因为MPN向白血病转化的现实问题存在，让我们不仅将MPN称为肿瘤，而且对它进行重视。虽然MPN转变为白血病的病人并不多，但是血栓及出血事件等情况的发生是导致MPN患者预后不佳、生活质量下降的主要因素，所以我们必须要重视。
4.MPN 流行病学及生存期
MPN整体发的发病率，ET较高，其次是PV和PMF。虽然发病率只有十万分之几，但我国人口众多，发病率看起来低，但病例数并不少。很多MPN病人首先发病于神经内科或其他科室。
5、一项美国人群调研：MPN对患者就业状况的影响
由于MPN的血栓和出血事件、MF的贫血等情况的发生，造成患者生活大大质量下降，从而影响患者工作、生活。
二、要点总结：MPN免疫微环境
针对MPN的基因突变我们已经有了非常深入的认识，自从发现JAL2基因，又先后发现了CALR等基因在MPN中发生的重要作用，那么MPN免疫的微环境又是何种状态?我们接着往下看：
1、肿瘤免疫微环境的组成
MPN与其他肿瘤的免疫微环境雷同，需要肿瘤血管、肿瘤组织细胞的参与，免疫系统主要体液免疫和细胞免疫两大系统。体液免疫系统指的是B细胞、浆细胞系列，而细胞免疫系统包括树突状细胞(DC)、T细胞(Treg)、巨噬细胞(TAM)、自然杀伤细胞(NK)。免疫系统是一个网络，下文讲到免疫阴阳内容时再详细解析。综上所述，MPN的免疫微环境主要由免疫细胞、细胞免疫和体液免疫以及免疫因子等共同组成的平衡的网络系统。发生肿瘤时，该网络系统就表现为不平衡、免疫耐受。
2、免疫微环境中的免疫平衡
在肿瘤发生时，由于免疫耐受，肿瘤就会得以成长，或者说肿瘤会得以逃逸。
3、多种MPN中T细胞的免疫抑制
多种MPN中发现了T细胞处于免疫抑制状态，表现为，如TGF-β和ARG1这些免疫抑制因子的增高，以及主导正性免疫的HLA-1分子的减少。TGF-β和ARG1免疫抑制因子增高就像刹车刹得过狠，HLA-1分子的减少就表明不再加油，就像平稳行驶的一辆汽车猛然刹车翻车一样，这就是免疫耐受。反之，如果只加油，不刹车，就表现为自身免疫性疾病，如类风湿关节炎，系统性红斑狼疮等疾病。由此可见，免疫过强不行，免疫耐受也不行，会患阳病或阴病。阴病就是肿瘤，MPN属于肿瘤疾病，所以主要表现为免疫耐受为主的免疫微环境。
4. JAK2阳性MPN中T细胞的免疫抑制
JAK2阳性MPN中T细胞的免疫抑制表现为，如ROS水平增加，所以T细胞活性会降低;还表现为PD-1和PD-L1表达的增强，即免疫抑制分子总体是以过表达为主。由于免疫抑制分子的过表达，使得T细胞的活性降低。就比如刹车过狠，使得发动机也就是T细胞无法战斗，不能前行。
5. MPN中JAK2介导的免疫逃逸机制：上调PD-L1表达
MPN中JAK2介导的免疫逃逸机制就是上面所说的，上调PD-L1表达使得免疫逃逸增加，以及让单核细胞变为MDSCs。总而言之，JAK2和免疫耐受的微环境密切相关。
6. CALR阳性MPN中T细胞的免疫抑制
在CALR阳性MPN中T细胞的免疫抑制中，发现有些人Treg增多，有些人虽Treg未增多但功能变得更强，说明Treg免疫耐受作用，同时CALR突变可以减弱HLA-1分子的表达，使得抗原递呈细胞活性减低，从而使T细胞的免疫性减弱。
7. 不同类型的MPN免疫逃逸机制研究结果
不同类型的MPN免疫逃逸机制非常多，在此想提醒大家，它不仅有免疫逃逸，还存在部分免疫亢进，就比如再生障碍性贫血骨髓增生低下、衰竭，但还很可能有局灶的骨髓增生。同理，MPN虽以免疫耐受为主，但它也存在着免疫亢进。
8. MPN的免疫编辑理论
MPN的免疫编辑理论指的是，在早期恶性或克隆的MPN细胞会被体液免疫和细胞免疫监视到并清除出去，但因为处于免疫耐受，即T细胞或NK细胞无能，所以肿瘤会被不断筛选出来，成为优势克隆，最终造成典型的MPN。
9. 恢复有效的免疫监视是重要的治疗选择
(1)肿瘤免疫治疗关键环节—免疫抑制微环境对于肿瘤来说，肿瘤免疫抑制微环境的消除至关重要。
(2)肿瘤免疫治疗难点—免疫逃逸(耐受)肿瘤免疫治疗的难点是肿瘤逃逸，也就是免疫耐受。想要去除如Treg、Teff、IDO、M2等免疫细胞，将异常细胞变为正常细胞，让NK细胞、T细胞得以复活，就必须打破免疫耐受。
(3)机体免疫—阴阳平衡
我们的机体正常情况下处于阴阳平衡的状态，也就是细胞免疫、体液免疫处于平衡。细胞免疫的正性免疫和负性免疫处于平衡，就像加油和刹车，油门加的好又会刹车，车才会开的又快又稳;过度加油，免疫亢进;过度刹车，免疫耐受;频繁加油、刹车，即阴阳并存;汽油耗尽后刹车，即由阳转阴;反之阴可转阳。总而言之，阴阳保持平衡尤为重要。
在阴阳平衡之中，初始免疫的pDC细胞在之前被成为IPC干扰素产生专职细胞，也就是说在不清楚它的抗原递呈细胞功能之前，就已经发现它比其他免疫细胞产生的干扰素要多很多。I型干扰素(α和β)在初始免疫中起着关键作用。pDC细胞通过释放I型干扰素而激活B细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞及nCD4T细胞，而nCD4T细胞又能辅助CD8T细胞，不仅通过初始免疫，还通过继发免疫来调节机体的免疫状态。也就是说通过释放干扰素，让T细胞活性增强，让免疫耐受细胞消除。为什么早期干扰素治疗慢性粒细胞白血病、毛细胞白血病等疾病时效果不佳，现在思考来看，可能是长效干扰素更能模仿体内天然的I型干扰素。
要点总结：聚乙二醇干扰素α应用机理
1. 干扰素 (IFN)
细胞因子家族成员, 是天然免疫系统中最主要的细胞因子。
分类
➢ 按基因表达分子结构和抗原性可分为I、II、III型干扰素
➢ 同一型按氨基酸组成差异再分多个亚型，如I型干扰素-α1、α2…
➢ 同一亚型又因氨基酸的差异再细分，如α2主要有α2a、α2b两种
2. IFNα调控机体的免疫应答
IFNα既调节天然免疫，也刺激适应性免疫。临床中之所以认为应用长效干扰素效果更好，我想就是刚刚讲到的，它可能更加接近天然的I型干扰素性状。
3. IFNα上调HLA基因，增强免疫监视
IFNα上调HLA基因在阴阳平衡图能看得很清楚，pDC通过MHC-II分子，mDC通过MHC-I分子，而IFNα调节抗原递呈细胞的I、II类分子，且IFNα本身可以激活中下游免疫，从而使得免疫监视增强、打破免疫抑制。干扰素如与其他药物联合应用，可能会产生更好的效果。
4.IFNα抑制MPN炎症进展过程
我们的免疫系统来自于病毒、细菌的感染免疫，肿瘤免疫借助于感染免疫而应用在自己身上，所以肿瘤免疫实际上来自于感染免疫。国外研究免疫时发现，没有炎症就没有肿瘤，慢性炎症最终可能发展为肿瘤，所以抗感染免疫与抗肿瘤免疫如出一辙。IFNα不仅可以抗肿瘤，也是抗肿瘤炎症的过程。实际上它也有具有抗炎症的过程，但此方面还需要继续深入研究。
5. IFNα抑制血管生成
IFNα抑制血管的生成在很多年前就已被认识，在治疗慢性粒细胞白血病就是基于此机制，实际上治疗MF时，也是基于该机制，因为在MF过程中有过量的血管生成。
6. IFNα抑制细胞增殖及诱导凋亡
IFNα可抑制巨核细胞、红细胞和成纤维细胞集落的形成，可通过抑制免疫而抑制恶性克隆的增殖。
7. IFNα治疗MPN的机制小结
IFNα治疗MPN的机制，在血液学方面抑制克隆增殖;在分子学方面抑制基因突变;在骨髓组织中可抑制早期纤维化、抑制炎症免疫;在免疫调节方面抑制免疫耐受，使得免疫恢复。
我们在临床中，为很多JAK2、CALR阳性的患者应用了长效干扰素，这些患者应用后基因转阴的病例是肯定存在的，目前我们正在统计中，虽然数量不多，但应用长效干扰素后，患者可以停掉原来的干扰素和羟基脲，长效干扰素降细胞的作用优于羟基脲。
要点总结：专家总结
➢ MPN患者存在强烈的免疫抑制微环境，MPN的发生、发展是肿瘤免疫逃避的结果，尤其对于JAK2和CALR突变的患者。恢复有效的肿瘤免疫监视是重要的治疗选择。
➢ 干扰素作为传统的免疫调节剂，其在血液病的作用机理仍在不断更新新的进展。
➢ 干扰素通过血液学、分子学、骨髓组织病理学及免疫效应多重渠道进行MPN治疗的药物。
➢ 聚乙二醇干扰素α相对普通干扰素α ，在患者依从性、疗效及安全性等方面均进行了优化。
