病例分享 | 警惕“伪装”的血小板增高：一个8岁男孩的pre-PMF确诊启示录
血小板计数异常升高，常常让患者和家属联想到“原发性血小板增多症（ET）”。然而，医学的微观世界远比我们想象的复杂。有一种疾病，它披着血小板增高的“外衣”，实际上却是骨髓纤维化的“前奏”。
本文将结合一例罕见的CALR基因Ⅰ型突变儿童纤维化前期原发性骨髓纤维化（pre-PMF）病例，带您了解这一疾病的真相与治疗。
一次“头痛”引发的深究
起初，他并没有表现出血液病的典型症状，仅仅是因为间断头痛伴呕吐持续了4天而就诊。在当地医院血常规检查后，发现了一个惊人的指标：血小板计数高达1450×109/L（正常参考值上限通常为350×109/L），
起初医生考虑是颅内感染，但在给予抗感染治疗症状好转后，血小板依然居高不下。转诊至上级医院后，治疗过程中的监测显示，他的血小板计数最高甚至飙升到了2312×109/L，还存在乳酸脱氢酶（LDH）增高（349U/L）。
最终，通过骨髓活检和基因检测，医生锁定了一个罕见的诊断：CALR基因Ⅰ型突变的儿童纤维化前期原发性骨髓纤维化（pre-PMF）[1]。
这究竟是一种什么病？为什么确诊过程如此曲折？咱们接着向下看！
原发性骨髓纤维化（pre-PMF）”？
1. 明显纤维化期（overt-PMF）：骨髓里已经长满了密集的纤维“网”，影响正常造血。
2. 纤维化前期（pre-PMF）：这是疾病的更早阶段。此时骨髓里还没有明显的纤维化，但造血细胞（特别是巨核细胞）已经开始出现严重的形态异形。
pre-PMF非常具有迷惑性，很多患者（甚至是医生）在早期很容易误认为其是预后相对较好的ET。这是因为这个阶段没有明显纤维化，血小板又极高，甚至连基因突变谱（如JAK2、CALR、MPL）都存在重叠。
并区分pre-PMF的“伪装”？
诊断pre-PMF并非只看血常规，而是要像侦探一样收集“主要标准”和“次要标准”[2]：
①有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多，骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞常减少；
②不能满足真性红细胞增多症、慢性髓系白血病（BCRABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的世界卫生组织诊断标准；
③有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆标志，或无继发性骨髓纤维化证据。
小宇携带的是CALR基因Ⅰ型突变。在儿童PMF中，携带CALRⅠ型突变的患儿通常比Ⅱ型突变的生存率更高，临床过程相对缓慢，血栓风险也较低。
①非合并疾病导致的贫血；
②白细胞计数≥11×109/L；
③可触及的脾脏肿大；
④血清乳酸脱氢酶水平增高
本文中的患儿符合prePMF主要标准的①②③及次要标准的①②④，因此诊断为prePMF。
那么，如何区分pre-PMF与ET呢？
寻找“云朵样”细胞，这是区分pre-PMF与ET最关键的证据[3-4]。
- prePMF患者骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，成簇分布，细胞核低分叶呈“云朵状”，纤维化分级常为MF0或MF1，
- ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），纤维化分级常为MF0。
与ET相比，prePMF血小板及白细胞计数更高，血红蛋白更低，乳酸脱氢酶水平更高，脾肿大发生率更高[3-4]。
让失控的骨髓“刹车”？
当血小板过高时，首要任务是预防血栓。
羟基脲：用于降低细胞计数。
重组人干扰素：具有免疫调节作用，常用于维持治疗。
抗血小板药物：如阿司匹林等，降低血栓风险。
对于有明显脾肿大或已经进展到明显纤维化期的患者，可以使用芦可替尼（JAK抑制剂）作为一线治疗。
造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈原发性骨髓纤维化的方法。
时机选择：由于移植风险高（有一定的病死率和并发症率），通常建议IPSS、DIPSS、DIPSSplus分期为中危2组及高危组的患者，在有合适供者时尽早进行移植。
男孩在确诊半年后复查了骨髓病理，结果非常理想：未发现纤维化进展，也没有向白血病转化。在随后的两年半时间里，他间断使用羟基脲和干扰素维持治疗，各项指标稳定，未发生血栓或出血事件，身体发育和日常活动未受影响。
如果您或孩子出现了持续不明原因的血小板升高，请务必进行规范的骨髓活检和基因测序。只要早期介入、规范用药、定期复查，即使是面对这种罕见的骨髓疾病，我们依然可以跑赢时间，阻止疾病的脚步。
参考文献
[1] 李帅全，赵蕴卿，赵雪莲,等. CALR基因Ⅰ型突变的儿童纤维化前期原发性骨髓纤维化1例. [J].中华儿科杂志，2023，61(10):928-930. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20230616-00407
[2] Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia.[J]. Blood, 2016, 127(20):2391-2405.DOI:10.1182/blood-2016-03-643544.
[3] Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(23):31793184. DOI: 10.1200/JCO.2010.34.5298.
[4] Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, et al. Problems and pitfalls regarding WHOdefined diagnosis of early/prefibrotic primary myelofibrosis versus essential thrombocythemia.[J]. Leukemia, 2013, 27(10):19531958. DOI: 10.1038/leu.2013.74.
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