芦可替尼（Ruxolitinib）目前已成为治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN）的基石用药，由于其具有JAK1/2抑制作用，可有效阻断JAK-STAT信号通路的激活，进而能够达到治疗MPN的目的。但近年来一些研究表明，芦可替尼显著改变潜在疾病生物学的能力是有限的，因此需要完善疗法来弥补单独用药的一些缺陷。本篇文章为大家带来不同药物联合芦可替尼的相关研究，以此带来治疗MPN患者的新思路。
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一、芦可替尼联合沙利度胺、司坦唑醇和泼尼松[1]
研究背景：贫血和血小板减少是芦可替尼在MPN相关骨髓纤维化（MPN-MF）患者中最常见的不良事件。虽然沙利度胺、雄激素和泼尼松先前已经证明可以改善骨髓纤维化相关性贫血，但目前尚不清楚这些药物对服用芦可替尼的患者是否有效。
研究方法：开展一项回顾性队列研究，以评估低剂量沙利度胺、司坦唑醇和泼尼松（TSP）联合治疗接受芦可替尼治疗的IPSS中-2或高危骨髓纤维化（MF）患者的疗效和耐受性。
研究结果：本回顾性研究纳入了65例服用芦可替尼的MPN-MF患者，其中46例患者同时服用了TSP，19例患者未服用TSP（TSP组和非TSP组）。在前24周内，TSP组中有贫血反应和血小板计数增加≥50×109/L的患者比例分别为45.7%和67.4%，而非TSP组中分别为0%和10.5%（p<0.001）。非TSP组的平均血红蛋白水平在治疗约12-16周后达到最低点，但TSP组逐渐升高。
研究结论：TSP方案可改善MPN-MF患者在芦可替尼治疗期间的贫血和血小板减少症，相关不良事件均可控。
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二、芦可替尼联合地西他滨[2-3]
研究背景：已有研究表明，在MPN-BP的JAK2V617F+/P53-小鼠模型实验中，已证实芦可替尼联合地西他滨存在协同的抗克隆活性。有两项临床试验分别报道了芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP的疗效。
研究方法：Rampal等[2]对21例MPN进展期(MPN-AP/BP)患者进行芦可替尼(10~ 50 mg、每日2次)联合地西他滨(20 mg/m2、连用5天)治疗的Ⅰ期临床试验报道；Bose等[3]公布了芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究，纳入29例MPN-BP患者。
研究结果：Rampal研究纳入患者中位年龄63岁，中位治疗周期为3个周期，MPN-BP患者总反应率(CR/CRi/PR)为38.5%。MPN-AP及MPN-BP患者mOS分别为16.0及7.2个月，常见死因为脓毒症、肺炎、疾病复发或进展。
Bose研究纳入患者中位年龄69岁，中位治疗周期为2个周期，总反应率为45%，完全缓解率CR/CRi率为41%。29例患者mOS为6.9个月，其中，应答者和非应答者的mOS分别为9.4个月和6.2个月。主要不良反应为乏力、皮疹、腹泻、恶心及眩晕，均为1级或2级不良反应。
研究结论：芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP安全性可靠，可耐受，疗效优于单药治疗。该方案对于疾病结局改善有待提高，可作为其他新药或靶向药的基础治疗。芦可替尼联合化疗也在进一步探索中。
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三、芦可替尼联合阿扎胞苷、维奈克拉[4]
研究背景：MPN加速期（MPN-AP）及急变期（MPN-BP）的患者的预后很差，尤其是MPN-BP有极大的风险转化为急性白血病，且对于非移植候选者，目前尚无标准的治疗方案。既往研究表明，阿扎胞苷（AZA）联合维奈克拉（VEN）是针对发生白血病转化最有效的治疗方案，在此基础上加入芦可替尼（RUX）似乎也是一种可以控制骨髓纤维化体质性症状和/或脾肿大的方案。因此，该研究报告了5例MPN-BP患者接受AZA、VEN和RUX联合方案的特征和临床结局。
研究方法：纳入的5例MPN-BP患者均不适合异基因造血干细胞移植，且这些患者均接受了AZA、VEN和RUX联合治疗。RUX给药剂量≥10mg，每天两次，以控制骨髓纤维化体质性症状和/或脾肿大。发生白血病转化后将AZA-VEN加入治疗方案中。
研究结果：患者的中位年龄为76岁，最佳缓解率达到80%，2例患者达到完全缓解/完全缓解伴血液学不完全恢复（CR/CRi），完全缓解率（CR）率为40%；2例患者达到部分缓解（PR）。研究者观察到患者的体质性症状得到控制，临床上缩脾效果≥50%，所有患者均能在家中完成日常生活活动。中位OS为13.4个月（95%CI 4.2-13.4）。停止治疗的原因常与复发有关，与毒性无关。主要不良事件为≥3级的持续性血细胞减少：中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症。
研究结论：AZA、VEN和RUX联合方案治疗MPN-BP患者是安全、有效的。研究者未发现任何非预期的治疗相关毒性，患者的生活质量得到改善。未来还需进一步的研究来证实该研究结果。
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四、芦可替尼联合BET抑制剂（Pelabresib）[5]
研究背景：已有研究表明，Pelabresib是一种BET抑制剂，它可以选择性地与BET蛋白结合，降低癌症中异常表达基因的表达，从而抑制肿瘤的发生发展。目前BET抑制剂已被证明可以靶向多种骨髓纤维化驱动机制，与芦可替尼联合治疗具有协同作用。
研究方法：MANIFEST-2研究是一项全球性、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，在430例JAK抑制剂初治MF患者中比较了pelabresib联合芦可替尼与安慰剂加芦可替尼。Pelabresib（125-175mg）或安慰剂每天一次，连续14天，然后停药7天，共计21天为一个治疗周期。芦可替尼（5-25mg）根据21天的血小板计数和脾脏反应每天给药两次。该试验的主要终点是在第24周时达到至少35%的脾脏体积减少（SVR35）。
研究结果：相比于芦可替尼单药组，pelabresib联合芦可替尼达到SVR35的患者比例更高（66% vs 35%）。与芦可替尼单药组相比，pelabresib组达到血红蛋白水平相比基线至少升高1.5g/dL的患者比例更高。大多数患者的不良事件（TEAE）低级别（1级或2级）且可逆。最常报道的不良事件（TEAE）是造血细胞减少症，特别是贫血和血小板减少症，以及胃肠道毒性。值得一提的是，与安慰剂和芦可替尼相比，Pelabresib和芦可替尼的贫血不良事件报告较少。
研究结论：芦可替尼联合BET抑制剂为骨髓纤维化患者提供了一个创新性的治疗方法，目前该药物Pelabresib基于MANIFEST-2研究的数据在2024年年中向FDA和EMA提交pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的上市申请。
综上所述，我们在此文中为芦可替尼治疗MPN患者，尤其是PMF患者提供了一些用药思路。临床实践中，芦可替尼的联合用药方式有很多种，且大部分表现出比单独用药更好的临床症状及实验室检查数据、更少的不良反应。未来，芦可替尼联合用药方式将会广泛应用，期待更多患者会因此受益！
参考文献：
[1] Improvement of the hematologic toxicities of ruxolitinib in patients with with MPN-associated myelofibrosis using a combination of thalidomide, stanozolol and prednisone
[2] Safety and efficacy of combined ruxolitinib and decitabine in accelerated and blast-phase myeloproliferative neoplasms
[3] A phase 1/2 study of ruxolitinib and decitabine in patients with post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia
[4] Combination of azacitidine, venetoclax and ruxolitinib in blast phase myeloproliferative neoplasms
[5] MorphoSys’Phase 3 Study of Pelabresib in Myelofibrosis Demonstrates Statistically Significant Improvement in Spleen Volume Reduction and Strong Positive Trend in Symptom Reduction
