原发性血小板增多症（ET）属于经典骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种类型。ET起病隐匿，进展缓慢，发病高峰以50-70岁的老年人为主。主要体现为外周血液中血小板计数增多，肝脾大，或可出现出血、血栓等并发症。在此次3·20中国血小板日公益活动中，中国医学科学院血液病医院张磊教授为大家分享了原发性血小板增多症的临床表现及诊断、分子生物学特点、预后判断及治疗进展等知识，特将重点整理如下：
一、ET的临床表现及诊断
（一）ET临床特点
1. 外周血血小板持续明显增多，骨髓巨核细胞过度增殖
2. 存在血栓、出血并发症
ET的血栓发生率分别为10%～29%，部分血栓发生者存在JAK2 V617F基因突变。ET患者动脉血栓多于静脉血栓（老年人脑梗、心梗较多）；静脉血栓主要发生在门静脉、肝内静脉（布加综合征）、脾静脉等；ET患者发生出血风险为3%～18%。
3. 可进展为骨髓纤维化或急性白血病
针对ET患者采用MPN-10评估症状负荷，满分为10分，负荷越大得分越高。血研所研究结果显示，基因突变类型为JAK2 V617F阳性、羟基脲治疗、男性患者、合并因素多的患者显示出更高的得分，更重的疾病负荷。
（二）ET的诊断标准
ET的诊断符合以下4条主要标准或前3条主要标准和次要标准，见下图。
基因检测对ET的诊断来说至关重要，一定要做基因检测。但应注意，即使有些基因是阴性的，不代表不存在ET。
（三）ET的诊断注意事项
诊断时应首先排除真性红细胞增多症（PV）、早期骨髓纤维化（Pre-PMF)及原发性骨髓纤维化（PMF）。
1. 患者缺铁时要求补铁治疗不能使血红蛋白提高到真性红细胞增多症水平。
2. 当血小板计数不足450X109/L但符合ET的其他诊断条件时，需关注患者是否存在由于ET或血栓因素导致的脾脏显著增大，从而导致血小板破坏过多，同时也应首先排除PV，因脾大也会破坏红细胞。
3. 当患者红细胞表现为小细胞低色素，铁代谢指标不符合铁缺乏或补铁治疗效果欠佳时，应排除PV合并地中海贫血或其他遗传性溶血性疾病。
二、ET的分子生物学特点
ET的分子生物学特点即存在基因突变。大部分ET患者常存在驱动基因（与癌症发生发展相关的重要基因）突变，主要有JAK2 V617F（占比最大，50%～60%左右）、其次是CALR、MPL等。20%～30%的ET患者存在非驱动基因变，如SH2B3、SF3B1、ZRSR2等。
但中国老年ET(>60岁)的基因突变谱不同于年轻患者，老年患者JAK2 V617F突变率高，CALR突变率低；老年患者TP53、表观遗传学突变及剪接因子突变率高。
（一）基因突变与疾病表型：
1. 基因突变的类型与突变频率与疾病的类型及严重程度是相关的。
2. 不同突变类型会造成不同的疾病，但同一基因突变也会造成不同的疾病。
3. 基因突变程度越高、突变频率越多则会导致更快的疾病进展。
（二）不同基因突变对预后的影响：
1. 中国ET患者的驱动基因中，JAK2 V617F是血栓危险因素，存在该基因突变会大大增加发生心梗、脑梗的概率。同时，该基因的存在也会影响ET患者向骨髓纤维化进展。
2. CALR突变存在低血栓风险，高骨纤转化风险。
3. 非驱动基因突变越多也会影响ET患者的生存。
三、ET的预后判断
1. 血栓预后
血研所根据修订版IPSET模型预测显示，年轻患者（年龄<40岁）的血栓危险因素较小，60岁及以上的患者血栓危险较大，常规应服用阿司匹林。老年患者中JAK2 V617F突变及血栓史不再是血栓危险因素，而非特异性突变ZRSR2突变是血栓危险因素。性别也会影响血栓预后，男性较女性普遍预后差。
2. 生存预后
即使低危的ET生存亦低于正常对照人群，血栓形成、疾病进展是主要死亡原因。长期随访及规律治疗尤为关键。
血研所通过MIPSS-ET生存模型进行推断，结果显示不良的预后影响因素包含SRSF2、SF3B1、U2AF1和TP53基因突变；年龄>60岁；男性；白细胞数≥11×109/L
四、ET的治疗
ET患者通常服用降血小板治疗药物。
1. 羟基脲：起始剂量为15-20mg/kg·d。不增加白血病风险，增加第二肿瘤风险。妊娠期禁止服用。
2. 干扰素α：为年龄<40岁（60岁）患者的首选治疗药物，妊娠期也可使用。建议患者使用长效干扰素，该药相较羟基脲，表现出较低的副作用。
3. 阿那格雷(anagrelide)：目前只在香港售卖。该药针对血小板，但可能增加患者动脉血栓发生风险及心血管事件等副作用，可能增加骨髓纤维化风险。
4. 白消安（烷化剂）：在某些情况下是合理的选择，比如老年人难治或不能耐受羟基脲的时候，该药会增加白血病及第二肿瘤风险。
目前我国ET的治疗以羟基脲和干扰素为主。
五、ET的治疗进展
随着医疗技术的发展，目前出现了很多新药用于治疗ET，包含以下：
1. 芦可替尼：在羟基脲和干扰素治疗效果不好或不能耐受的情况下，ET患者可以使用芦可替尼治疗。当ET患者进展为骨髓纤维化，应首选芦可替尼，但因其抑制JAK2通路，带来的副作用较干扰素大。
2.赖氨酸特异性去甲基化酶-1（LSD1）：对于恶性干细胞的自我更新和巨核细胞的成熟至关重要，巨核细胞是ET发病机制的核心细胞。目前该药在临床试验，数据表明该药表现出比芦可替尼更低的贫血情况，使平均血红蛋白保持稳定；通过批量测序，该药也可降低基因的突变频率，把恶性的造血干细胞清除。
3. 端粒酶抑制剂（Imetelstat）：端粒酶抑制剂目前可作为二线药物治疗ET，但因其不良反应限制了该药的进一步推广。
4. MDM2抑制剂：MDM2/TP53通路是肿瘤发生发展的重要通路，TP53是体内重要的抑癌基因，约50%的肿瘤发生了TP53突变，造成其功能失活。MDM2是p53的关键负调节因子，可以介导p53的降解，MDM2抑制剂可通过抑制MDM2的功能阻断p53的降解，可能恢复p53蛋白的功能。
5. 预防血栓新药：目前预防血栓主要是阿司匹林，氯吡格雷及双嘧达莫这些药物，未来也在研制这类新药。治疗ET患者不仅要抑制血小板的生成，同时还要防止血栓的形成。
6. 靶向药：目前大多数靶向药物都在临床试验之中（见下图），靶向药物也是未来研制治疗ET药物的大方向，甚至靶向药物存在治愈ET的可能。
ET总体来说仍是一个慢性疾病，在临床治疗中应秉承两个原则，第一是预防血栓的形成、第二是清除突变的造血干细胞。目前尚需进一步研发能够有效阻止ET进展的靶向药物。但请ET患者们保持信心，随着医学事业的进步，有朝一日会有治愈的希望！
