提起骨髓增殖性肿瘤(MPN)的传统治疗药物，相信各位病友并不陌生，像羟基脲、干扰素、免疫调节剂沙利度胺等。但随着JAK2、MPL等基因突变的发现，MPN进入到一个新的分子生物学时代，而针对这些突变靶点的新药也逐渐进入临床试验阶段，伊美司他(imetelstat)就是其中的一种，今天咱们就来认识一下。
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伊美司他是一种端粒酶抑制剂，主要是以端粒酶RNA模板为靶点，竞争性抑制端粒酶活性，进而诱导细胞周期停滞以及细胞衰老、凋亡，以此为媒介达到治疗效应。
作用机制
端粒在维持正常造血中起着重要作用，端粒酶是一种具有延长和维持端粒长度功能的特殊蛋白质，在正常细胞中不活跃，但在许多癌症中水平增高，端粒酶活性增高是肿瘤的重要标志之一。伊美司他是一种有效的特异性端粒酶抑制剂，是与端粒酶模板区互补的寡核苷酸，具有高亲和力结合，导致竞争性抑制[1-2]。
药物疗效
多项研究结果显示，MPN由于细胞过度增殖，导致端粒缩短，端粒酶活性上调，这为伊美司他治疗MPN奠定了一定理论依据[3-4]。目前，伊美司他治疗MPN的临床数据主要来源于针对原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化(MF)的治疗。
●伊美司他治疗ET的疗效Baerlocher等[5]开展的Ⅱ期、多中心、开放性临床试验结果显示，本研究纳入的18例难治或者不能耐受常规治疗(包括羟基脲、阿那格雷、干扰素等)ET患者中，16例(89%)患者达到完全血液学缓解(HCR标准：血小板至少连续4周≤400×10^3/µL，无血栓栓塞事件)，详见表S2，完全缓解的中位时间为6.1周(见图1)。治疗期间最常见的不良反应包括乏力(83%)、腹泻(78%)、恶心(72%)、头晕(61%)等。
表S2
图1
●伊美司他治疗MF的疗效Mascarenhas等[6]开展的II期、多中心、随机(1:1)、单盲临床试验(IMbark)结果显示，较高剂量的imetelstat(9.4mg/kg)治疗JAK抑制剂难治/复发的中危-2或高危的MF患者后，中位总生存期为29.9个月，相较于其他JAK抑制剂13-16个月的总生存期，其效果较为显著。目前正在进行III期、多中心、随机(2:1)、开放性临床试验(IMpactMF[7])，纳入320例复发/难治性MF患者，来评估imetelstat对JAK抑制剂难治的MF患者可能的生存优势，预计将于2024年公布研究结果。目前国内尚未开展相关的临床试验。
虽然伊美司他在国外的临床试验中显示出较好的临床前及临床活性，但对其应用于MPN治疗的有效性和安全性尚需要更多随机、多中心、大样本的临床试验数据以证实。相信在不远的将来，可以为MPN病友带来新的希望和福音。
参考文献
[1] Tremblay D, Mascarenhas J. Next generation therapeutics for the treatment of myelofibrosis [J]. Cells, 2021, 10(5): 1034.DOI: 10.3390/cells10051034.
[2] Carloni L E, Wechselberger R, De Vijlder T. Characterization of in vitro G-quadruplex formation of imetelstat telomerase inhibitor [J]. Nucleic Acid Ther, 2021, 31(5): 341-350.DOI: 10.1089/nat.2020.0918.
[3] Ruella M, Salmoiraghi S, Risso A，et al.Telomere shortening in Ph-negative chronic myeloproliferative neoplasms: a biological marker of polycythemia vera and myelofibrosis, regardless of hydroxycarbamide therapy[J]. Exp Hematol, 2013, 41(7): 627-634.DOI: 10.1016/j.exphem.2013.03.007.
[4] Spanoudalcis E,BazdiaraI, Pantelidou D, et al. Dynamics of telomere′s length and telomerase activity in Philadelphia chromosome negative myeloproliferative neoplasms[J]. Leuk Res, 2011, 35(4): 459-464.DOI: 10.1016/j.leukres.2010.07.042.
[5] Baerlocher GM, Oppliger Leibundgut E, Ottmann OG, et al. Telomerase inhibitor imetelstat in patients with essential thrombocythemia[J]. N Engl J Med, 2015, 373(10): 920-928.DOI: 10.1056/NEJMoa1503479.
[6] Mascarenhas J, Komrokji RS, Palandri F et al. Randomized, single-blind, multicenter phase II study of two doses of imetelstat in relapsed or refractory myelofibrosis[J]. Clin Oncol,2021, 39(26):2881-2892. DOI: 10.1200/JCO.20.02864.
[7] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04576156.
