科普时间 | “剪刀手”与血液病：基因编辑技术在MPN中的新进展
提起“基因编辑”，不少人脑子里马上出现科幻电影里的画面：科学家拿着“DNA剪刀”随手一剪，就能改写命运。
其实，在血液病领域，这个“剪刀手”已经从实验室一步步走到临床试验。近年来，在骨髓增殖性肿瘤（MPN）治疗领域，基因编辑技术正在崭露头角。这篇文章就来聊聊：基因编辑到底是怎么回事？对MPN患者有何意义？目前又走到了哪一步？
——生命的“查找与替换”
打个比方，在MPN患者的JAK2基因的第617个位点，本该是“G”字母，却误写成了“T”，造成了JAK2V617F基因突变。这个小小的错别字，导致JAK2蛋白的结构发生改变，像一个卡在“开启”位置的开关，即使没有正常信号，也会持续激活下游的细胞增殖通路，导致血细胞过度生产。
基因编辑技术，就是一种可以精准找到并修改这些“错别字”的强大工具。其中使用最广泛的工具是CRISPR/Cas9系统，你可以把它理解成电脑Word软件里的“查找与替换”功能[1]：
单向导RNA（sgRNA）：就像“查找”功能。科学家们设计一个“导航分子”，它能像GPS一样，通过碱基互补配对识别靶DNA 序列,精准地定位到DNA上出错的那个点。
Cas9核酸酶：就像“剪刀”。这个“剪刀手”会跟着导航找到目标，在特定位置切断DNA双链。
DNA被剪开后，细胞会自动启动修复机制。科学家们可以趁机提供一份正确的“模板”，引导细胞进行精确修复，从而把错误的基因修正过来。更先进的技术如“碱基编辑器”（BE）[2]，则像一块“橡皮擦”，能直接改写单个字母而不剪断DNA链，更加安全。
过去常用外源性基因建立模型，和真实患者差距大。现在用基因编辑直接在小鼠或人源干细胞上敲入JAK2V617F、CALR突变，得到更贴近人类疾病的模型，能观察血栓、纤维化等全过程，为药物开发提供依据。
借助基因编辑+单细胞测序，科研人员发现：MPN不只是“一个突变”的事，还涉及其他协同基因（如SESN2、JARID2、NTRK1等）和骨髓微环境的相互作用。这些新发现有助于预测疾病进展和转化风险。
用助 CRISPR/Cas9大规模筛选，可以找到哪些基因让细胞对JAK抑制剂耐药，或哪些靶点与JAK抑制剂联合能更有效，这为未来个体化治疗提供方向[3]。
答案是：曙光已现，但仍在攻坚！
目前的进展：已成功应用于其他血液病
美国FDA目前已批准了第一款基于CRISPR/Cas9的基因疗法（名为Casgevy），用于治疗重型镰状细胞病和输血依赖性β-地中海贫血[1]。
但在MPN上目前还停留在实验和动物模型阶段，尚无公开报道的基因编辑治疗临床试验，这是因为CRISPR技术在造血干细胞编辑中的存在一些技术瓶颈[4]：
1.造血干细胞编辑效率：高精度修复在干细胞中效率低；
2.脱靶和递送：如何确保剪刀只剪坏的地方，不伤及无辜（脱靶效应）？如何把剪刀安全、高效地送到每一个需要编辑的造血干细胞里？
3.长期安全与成本：编辑后的干细胞在人体内能否长期安全存活，患者承担费用高不高都是需要斟酌的点。
总体而言，FDA已成功将基因编辑技术应用于其他血液病治疗，它证明了基因编辑治疗血液系统疾病在技术上是可行的，也是安全的。尽管这项技术在MPN治疗领域中处于刚萌芽的状态，但也为后续基因治疗打下了坚实的基础。
虽然等待之路可能还需要时间，当前的标准治疗仍然是控制病情、维持生活质量的基石，请务必遵从医嘱，但科学家的每一步努力，都在为我们铺就一条通往更健康未来的道路！
参考文献
[1] 吴白雪,石玉琢,郑迎春,等.基因组编辑技术在靶向费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤研究中的应用进展[J].陕西医学杂志,2025,54(09):1291-1297.
[2] PACESA M,PELEA O,JINEK M. Past, present, andfuture of CRISPR genome editing technologies[J] . Cell,2024,187(5):1076-1100.
[3] FISKUS W,MILL CP,NABET B, et al. Superior efficacy of co-targeting GFll/KDMlA and BRD4 againstAML and post-MPN secondary AML cells [J]. Blood Cancer,2021,11(5):98.
[4] KONIALI L,LEDERER C W,KLEANTHOUS M. Therapy development by genome editing of hematopoietic stemcells[].Cells,2021,10(6):1492.
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