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原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，治疗的目标是让血小板计数达到安全水平，并尽可能避免出血事件的发生。但您知道ITP的由来吗?ITP治疗的目标到底是什么?一线、二线、三线治疗这些专业医学术语背后，分别代表哪些治疗方案?您更适合哪种治疗方案?
针对这些问题，我们邀请到昆明医科大学第二附属医院血液科主任周泽平教授，为您详细解读。
要点总结：ITP流行病学特征、基本干预策略
1.ITP的流行病学特征
原发免疫性血小板减少症(ITP)占整个出血性疾病的80%。难治性ITP患者最终诊断为ITP的患者只有约50%，也就是说很多血小板减少可能是由其他疾病所引起的，也就是我们常说的继发性血小板减少。老年人和育龄期女性为成人ITP的高发群体。
2.增加生成和减少破坏是提升血小板水平的基本干预策略
20年前我们就发现了ITP患者实际上存在着TPO的相对不足，导致血小板生成的减少。所以除了继往针对降低免疫应答的免疫抑制剂以外，促进血小板生成的药物也开始应用于ITP的治疗。促进血小板的生成和减少血小板的破坏，成为了治疗ITP不可或缺的两个重要方面。
要点总结：ITP治疗的评估、目标
美国血液学会2109年发布的原发免疫性血小板减少症(ITP)诊治指南和国际ITP专家工作组的ITP诊断治疗的共识报告，其中均包含大量来自中国学者们的临床试验结果和高质量循证医学证据。在此背景下，成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南也于2020年进行了更新。
1.ITP治疗的评估除了血小板计数以外，出血严重程度的评估是我们决定治疗方案要考虑的最重要方面。包括活动性和生活方式、出血风险(例如前期出血史)、可能增加出血风险的药物、患者年龄等。
2.ITP治疗目标及管理
维持适当止血作用的血小板计数，在尽量减少副作用的前提下降低出血风险，遵循个体化原则。
▶ 根据ITP患者个体差异和疾病所处阶段评估治疗目标;
▶ 避免严重出血;
▶ 有临床症状的患者，PLT计数至少维持在20-30x 109/L以上;
▶ 尽量减少治疗毒副作用;
▶ 提高患者生活质量。
要点总结：ITP的一线治疗
1.皮质类固醇(激素)：为首选方案。通过抑制脾脏和肝脏巨噬细胞破坏血小板来增加血小板计数。皮质类固醇治疗的不良反应较多，较明显，因此不建议长期使用。不良反应包括骨质疏松症、下丘脑轴突抑制、肥胖、高血压、高血糖、青光眼、白内障风险增加、伤口愈合能力减弱、皮肤改变、胃肠道溃疡、焦虑、失眠等。不推荐使用>6周的长疗程，倾向短期疗程≤ 6周(包括减停时间)。
2.静脉注射免疫球蛋白(IV Ig)：起效最快，价格最贵，副作用小，主要用于ITP急症的处理，不耐受糖皮质激素，脾切除术前准备，合并妊娠或分娩前。常见副作用有寒颤、头痛、肌痛、乏力、关节痛、背痛、发热、过敏等。
推荐400 mg/kg/d×5 d或1 g/kg/d×1~2 d。有条件者可行血小板糖蛋白特异性自身抗体检测，有助于IVIg的疗效预判。我们前期在杨仁池教授的带领下，做了剂量减半，即200mg/kg，在成人ITP和儿童ITP患者身上都达到了和标准剂量类似的效果。但如果有致命性的、特别严重的出血症状，还是建议用1 g/kg×2d或2 g/kg×1d的这种使用方法，起效会更快一些。
3.抗D免疫球蛋白(Anti-D)：Anti-D是一种靶向红细胞表面D抗原的抗体，当Anti-D抗体结合在红细胞表面时，这些红细胞会优先被清除(主要是脾脏)，从而保护抗体包被的血小板(中国未上市)。
要点总结：ITP的二线治疗方法
结合治疗优缺点选择方案，没有哪种二线治疗方案对于所有ITP患者都是最优的。医患共同决策，个体化选择。大部分ITP患者会出现一线治疗无效或者复发的情况，所以很多都会进入到二线治疗。二线治疗的选择包括促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除、注册临床试验(Ⅲ期)、在美国上市的Fostamatinib等。
▲ ITP患者二线治疗推荐
1.脾切除
短期的应答率80%-90%，5年应答率60%-70%，被认为是目前唯一可“治愈”ITP的方法，是较为理想的二线治疗选择。随着新型二线治疗药物如TPO-RA的出现，脾切除的使用越来越少。但如果内科治疗效果不好，出血情况严重，紧急脾切除也许是挽回生命的最后一招。
2、促血小板生成药物：重组人血小板生成素(rhTPO)、罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕等。
▶ 重组人血小板生成素(rhTPO)
作用机理：刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，诱导前体细胞增殖和多倍体巨核细胞的发育成熟，从而产生血小板。
▶ 罗米司亭
适应症：◆ 经皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术治疗后疗效不佳的慢性ITP患者。◆ 一岁及以上患ITP至少6个月，经皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术治疗后疗效不佳的儿童患者。有效率：欧洲真实世界数据显示罗米司亭在不同ITP病程血小板反应类似，与临床试验结果一致，可达50%-60%的有效率。目前研究发现，对于TPO水平相对较高的患者使用艾曲泊帕、海曲泊帕或TPO效果不佳，但这类患者应用罗米司亭可能更有效。用法用量：◆ 起始剂量为1 μg/kg，每周一次，经皮下注射给药。◆ 剂量递增采用每次1 μg/kg ，最大剂量不超过每周10 μg/kg 。
◆ 采用维持PLT≥50×109/L的最小剂量。
▲ 罗米司亭剂量调整
▶艾曲泊帕适应症：因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP。有效率：在亚洲、中东及澳洲慢性ITP患者的真实世界数据显示艾曲泊帕在无挽救治疗下的总体应答率为87%，长期有效性及安全性得以验证，疲劳症状得以改善。用法：空腹口服，每天一次，餐前1小时或餐后2小时。
服用其他药物(例如抗酸剂)、富含钙的食物、钙离子/铝离子/镁离子/硒/锌补充剂之前2小时或之后4小时。
▲ 艾曲泊帕剂量调整
▶阿伐曲泊帕
▶作用机制：阿伐曲泊帕是小分子药物，与TPO受体的跨膜结构域结合，通过刺激人类骨髓祖细胞向巨核细胞的分化和增殖，增加血小板生成。
适应症获批现状：
◆ 择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者(NMPA/FDA)。
◆ 对既往治疗应答不佳的慢性免疫性血小板减少症成年患者(FDA)。
用法用量：与食物同服;起始剂量：20 mg/d，每日1次;最高剂量：40 mg/d，每日1次。
▲ 阿伐曲泊帕治疗ITP的剂量调整
停药：
◆ 阿伐曲泊帕40 mg，qd，服用4周，血小板计数仍低于50×109/L。
◆ 阿伐曲泊帕20 mg，1次/周，服用2周，血小板计数仍高于400×109/L。
▶海曲泊帕
适应症：对糖皮质激素、免疫球蛋白等反应不佳的慢性ITP;免疫抑制治疗疗效欠佳的重型再生障碍性贫血。
有效率：海曲泊帕在成人慢性ITP患者有效性和安全性Ⅲ期临床研究是目前全球范围内最大样本量的研究。临床研究结果显示，海曲泊帕具有良好的疗效和安全性。
用法用量：治疗ITP初始剂量2.5mg，最高不超过7.5mg，空腹口服，每日1次。
注意事项：口服2小时后方可进餐，避免与餐同服。乳制品(如牛奶、酸奶、奶酪或冰激凌等)、含多价阳离子的矿物质补充剂(如铝、钙、镁、铁、硒和锌)应在服药后至少2小时食用。
◆ ITP患者TPO-RAs二线治疗的合理使用：TPO-RAs转换。
研究显示：对一种TPO-RA无应答或不能耐受的患者可改用其他TPO-RA;转换TPO-RA治疗后部分患者能够获得治疗反应。一项评估TPO-RA间换药的疗效分析表明，转换为阿伐曲泊帕疗效更佳。
3、利妥昔单抗：针对一线治疗失败仍有出血风险的成人ITP的二线治疗。
推荐剂量：375 mg/m2，每周1次，静脉滴注，共4次。一般在首次注射4～8周内起效。小剂量利妥昔单抗(100 mg每周1次，共4次或375 mg/m2，只用1次)同样有效，但起效时间略长。
有效率：初始有效率: 40-60%，5年应答率: 大概20%。据研究分析发现，与儿童疗效相比，成人使用利妥昔单抗的效果更好。
▲ 一项112例成人ITP患者的随机双盲安慰剂对照研究
4、福他替尼(Fostamatinib)：2018年4月17日获得FDA批准上市。
作用机制：靶向脾脏酪氨酸激酶(SYK)的酪氨酸激酶抑制剂，其主要代谢物可降低抗体介导的血小板破坏。
有效率：临床试验结果显示，14-24周内稳定血小板应答的比例为16%-18%，总反应率43%。
PS：同样机制的药物“MHPL-523”，目前在国内正在开展III期临床试验研究。“MHPL-523”治疗成人原发免疫性血小板减少症的IB期临床试验研究中已经有良好的安全性和有效率，总反应率68.8%。
【好消息】HMPL-523治疗成人ITP的III期临床试验10月27日启动
要点总结：ITP的三线治疗
1、地西他滨：
作用机制：小剂量地西他滨除促进血小板成熟、分化外，还可调节T细胞稳态促进患者应答。目前在国内应用已比较广泛，且费用不高，部分患者疗效不错。
2、奥司他韦：
抗糖蛋白Ib/IX抗体阳性的ITP患者对常规治疗无效时，奥司他韦是合理治疗选择。
一项多中心的研究发现TPO-RA可促进多次复发的ITP患者对奥司他韦应答。奥司他韦联合TPO-RA可提高治疗效果。
3、其他治疗药物：长春新碱、环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯等免疫抑制剂及达那唑等。
要点总结：ITP新药的探索与对未来的展望
随着对ITP发病机制认识深入及相关治疗进展，未来有望实现精准诊断和靶向治疗。
1、BTK抑制剂：利扎布替尼作用机制：利扎布替尼是一种口服、可逆的BTK抑制剂，通过非共价和共价位点和BTK结合，从而实现高选择性结合并降低脱靶活性。
有效率：研究显示总体有效率约50%，长期有效率约30%，用药时间≥12周进一步提高了反应率。
2、补体抑制剂：舒替利单抗作用机制：舒替利单抗是一种人源化的单克隆抗体，靶向补体系统中的C1亚基(C1s),通过抑制补体系统的激活减少血小板的破坏。
有效率：慢性ITP患者的I期临床试验初步结果显示33%的患者获得完全应答，42%的患者获得持续应答，慢性ITP患者无其他更好治疗方法时应用舒替利单抗可能会有较理想的效果。
3、新生儿Fc受体拮抗剂：替加莫德作用机制：替加莫德是一类人源化的单克隆抗体，靶向FcRn，通过竞争结合FcRn促进体内病理性抗体的清除，缓解患者免疫失耐受。有效率：治疗ITP的III期研究正在进行中，疗效值得期待。
缺点：替加莫德有可能在降低病理性抗体同时会增加感染发生率。
对未来的展望
周泽平教授指出，目前我国正在开展众多的ITP前瞻性临床研究。未来，我们将可能根据该病的发病机制，为患者提供更适合的个性化治疗方案。我们相信：通过对老药进行新评价，探索联合用药;临床治疗上，更高的长期有效率探索、更优化的临床研究方案等方法，一定会使ITP这个特殊的群体得到更加有效的治疗。并最终帮病友们回归正常生活，拥有更好的生活质量。
