芦可替尼治疗慢性期骨髓纤维化，外周原始细胞可影响治疗反应和结局
聊聊血液
一项大型MF队列研究发现，PB≥4%与极度不良预后相关，包括加速期（原始细胞，10%-19%）和原始细胞期（原始细胞，≥20%）患者。
慢性期骨髓纤维化
骨髓纤维化(MF)是慢性费城阴性骨髓增殖性肿瘤中最严重的一种疾病，以进行性脾肿大和血细胞减少、骨髓纤维化为特征。慢性期MF患者外周血和骨髓中的原始细胞计数均低于10%，其生存期差异大，范围为数月至数十年。
在多年来开发的所有预后模型中，无论是原发性骨髓纤维化(PMF)还是继发性骨髓纤维化，外周原始细胞(PB)的存在都是与较差预后相关的实验室因素。即使在将分子和组织学参数纳入疾病风险评估后，它们的预测作用仍然很大。此外，在几项回顾性研究中，PB的存在与白血病转化(LT)（原始细胞≥20%）风险增加相关。
一项大型MF队列研究发现，PB≥4%与极度不良预后相关，包括加速期（原始细胞，10%-19%）和原始细胞期（原始细胞，≥20%）患者。该研究还表明，最常用于治疗MF相关脾肿大和症状的JAK1/2抑制剂芦可替尼(RUX)可为慢性期患者提供生存获益。
但目前尚无关于RUX治疗慢性期MF患者中PB百分比影响的具体信息。因此，意大利学者进行了一项多中心回顾性研究，目的是在真实世界中接受RUX治疗的慢性期MF患者中评价临床特征和生存结局，以及RUX治疗的疗效与不同百分比的外周原始细胞的关系。文章近日发表于《Cancer》杂志。
研究设计
本研究共分析了26家血液中心的794例芦可替尼（RUX）治疗的慢性期MF（外周血和骨髓原始细胞<10%）患者。将患者分为3个亚队列：PB-0（RUX开始当天未观察到外周原始细胞）、PB-4（外周原始细胞在1%-4%之间）和PB-9（外周原始细胞在5%-9%之间）。 研究结果
根据RUX开始时的PB对患者进行分类：PB-0（无PB；n = 487，61.3%）、PB-4(PB 1%-4%；n = 266，33.5%)和PB-9(PB 5%-9%；n = 41，5.2%)（表1）。
DIPSS分布为中-1(54.1%)、中-2(38.3%)和高(7.6%)；47.8%伴大脾肿大（肋缘下≥10 cm），60.6%伴高度症状（症状总评分[TSS]，≥20）。在167例可评估患者中，41.3%检测到至少1个HMR突变（10.8%≥2个突变）。在基线特征中，高PB百分比与高DIPSS（P < 0.001）、血小板计数< 100 × 109/L（P < .001）、纤维化分级≥2级（P < 0.001）和脾脏长度≥10 cm（P = 0.003) 的风险相关。
在3个月和6个月时，672例和619例可评估患者中分别有26.9%和30.4%达到脾脏缓解，而症状缓解分别为59.7%和68.1%。且3个月时，脾脏缓解（PB-0，31.8%；PB-4，20.6%；PB-9，11%；P = 0.001）和症状缓解（PB-0，62.9%；PB-4，55.5%；PB-9，42%；P = 0.02）中，与PB-0患者相比，PB-4和PB-9患者的缓解率较低；且6个月时脾脏缓解的关联性仍然显著（PB-0，35%；PB-4，25%；PB-9，13%；P = 0.004），此外任何时间的脾脏缓解（P = 0.003）和症状缓解（P = 0.01）同样显著。
PB对结局的影响
在芦可替尼中位暴露1.5年后，491例(61.8%)患者停药，其中110例患者(13.9%)发生白血病转化，365例患者(46%)死亡。
至RUX停药的中位时间为18.3个月，停药的主要原因为血液学毒性(17.5%)、缺乏脾脏反应(16.7%)和白血病转化(14.9%)。总体而言，治疗期间停药和死亡的发生率为48.4/100患者年。值得注意的是，PB-0患者因脾脏反应缺乏/丧失而停药的频率低于PB-9患者（3年时13% vs 20%，P = .01）。在单变量分析中，PB-0、PB-4和PB-9患者的2年无停药生存率分别为70.8%、59%和18.1%（P < 0.001）（图1A)；在多变量分析中，PB-4、TSS≥20和≥2个HMR突变仍与RUX停药概率较高显著相关（图1B)。
2年时，PB-0、PB-4和PB-9患者的无白血病生存率(LFS)分别为94%、88%和75%（P= 0.004）（图1 C）；多变量分析发现，PB-4和≥2个HMR突变仍然与较高的白血病转化分析显著相关（图1D）。
在中位RUX暴露1.5年后，共365例(46%)患者死亡。PB-0、PB-4和PB-9患者的中位总生存期(OS)分别为6.4、5.7和2.5年（P = 0.001）（1E)。多变量分析发现，PB-4、年龄≥65岁和≥2个HMR突变仍与较低的生存率显著相关（图1F)。RUX给药剂量> 10 mg每日两次在单变量分析中与较高的生存率相关，但在多变量分析中无关联。
患者死亡原因包括MF进展(24.7%)、感染(20%)、白血病转化(18.4%)、出血(7.4%)、继发肿瘤(7.4%)、心脏病(5.5%)、血栓(3%)、异基因移植(2.2%)和其他无关原因(11.4%)。值得注意的是，PB-9患者与PB-0患者相比，死于感染（P = .004）和白血病转化（P < .001）的概率更高。
结论
总体而言，芦可替尼治疗外周原始细胞1%-4%的患者（特别是5%-9%的患者），缓解率较低且获益持续时间较短，在这些患者中需要研究新型和/或联合方法。
参考文献
Francesca Palandri,et al.Peripheral blasts are associated with responses to ruxolitinib and outcomes in patients with chronic-phase myelofibrosis.Cancer . 2022 Apr 1. doi: 10.1002/cncr.34216.
