MPN的动脉栓塞和二次肿瘤发生

慢性骨髓增殖性肿瘤（MPNs），包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF）。在疾病的自然进程中不良事件发生率为12.7%/10年，包括：血管栓塞事件、急性髓系白血病的转化和二次原发肿瘤。

血管栓塞

在任何年龄组段，MPNs患者的血管栓塞事件发生率均明显高于对照组，其中动脉栓塞比例高于静脉血栓形成。

2019年<BMC Cancer>一项荟萃分析，共纳入29项队列研究（8项前瞻性研究和21项回顾性研究）13436例MPN患者。诊断时，MPN患者的总血栓形成率为20.0%（95%CI，16.6-23.8%）。其中，动脉血栓形成率为16.2%（95%CI，13.0-20.0%），静脉血栓形成发生率为6.2%（95%CI，4.9-7.8%）。

常见的血栓事件包括脑血管病/短暂性脑缺血发作、冠心病和深静脉血栓形成。

出血并发症的总患病率为6.2%（95%CI，5.0-7.8%；），常见的出血部位包括胃肠道出血、粘膜出血和皮肤出血。

血管栓塞与二次肿瘤发生的相关性

血栓事件的发生是否与二次肿瘤发生的风险相关，意大利罗马Catholic大学血液病研究所采用了巢式病例对照研究，从30个欧洲白血病网络（ELN）中心筛选了诊断为二次肿瘤的MPNs患者与对照组进行分析。

研究显示，虽然在每个队列中，MPN诊断前的血栓事件发生率相似（20%），但与对照组相比，MPN诊断后和二次肿瘤诊断前的血栓事件发生概率明显增高，其中，动脉栓塞事件的发生概率更高。此外，虽然静脉血栓形成相对少见，但是如果出现内脏静脉血栓那么二次肿瘤的发生率也相应增高。同时，反复血栓形成的患者也有更高的二次肿瘤风险。

在二次肿瘤组患者，动脉栓塞的发生率逐年提升，而静脉血栓形成的发生率并没有随着时间升高。

阿司匹林的保护作用

大多数患者（76%二次肿瘤组和80%对照组）按照ELN指南接受了低剂量阿司匹林，作为二级预防或作为PV的一级预防。进一步的分析显示阿司匹林（100毫克/天；中位暴露时间，4.5年）与女性生殖道癌症（包括卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌）的风险降低密切相关（OR，0.47；0.25-0.89）。

但是在意大利的这项研究中，并没有发现低剂量阿司匹林可以降低其它类型肿瘤的发生（如结直肠癌，皮肤癌和血液系统肿瘤）。后续的研究需要进一步明确，低剂量的阿司匹林除了预防血管栓塞事件之外，是否可以降低MPNs患者二次肿瘤的风险。

细胞毒药物是否有致二次肿瘤发生的风险

羟基脲用于治疗MPNs是否会增加血液系统和非血液系统实体瘤的风险？这是MPN治疗中经常讨论的问题。

意大利的研究显示，有70%的MPNs患者接受了羟基脲治疗，羟基脲治疗对于二次肿瘤发生组和对照组血栓事件的发生率并没有差别。但是，在没有羟基脲治疗的情况下，二次肿瘤组患者的动脉栓塞事件发生率增高。该研究由于羟基脲暴露的中位持续时间相对较短（平均3年；范围：1.2-6.1），还需进一步随访才能获得明确结论。

2019年<Leukemia>报道了相似的研究结果，一项国际巢式病例对照研究，入组1881例MPNs患者。其中（n?=?647）发生二次肿瘤，研究目的是评估细胞毒性药物治疗后患二次肿瘤的风险。

研究显示，暴露于羟基脲（HU）的患者（中位：3年）与未暴露患者相比总体发生二次肿瘤的风险相近（OR?=?1.06，95%CI 0.82-1.38）。在多变量分析中，HU患非黑色素瘤（NM）皮肤癌的风险与对照组为相比高出两倍（OR= ?2.28，95%CI 1.15-4.51）。研究同时显示：哌泊溴烷（OR?=?3.74，95%CI 1.00-14.01）、柔红霉素（OR?=?3.87，95%CI1.18-12.75）和联合化疗（OR?=?3.47，95%CI 1.55-7.75）的非NM皮肤癌风险也显著增高。但是与未暴露的患者相比，这三种药物并没有显示出其它实体肿瘤和血液系统肿瘤的高风险。当然，其它治疗药物如干扰素、白消安和阿那格雷并没有发现会增加二次肿瘤风险。

需要注意的是，也有相反的研究结论，认为MPNs患者主要死亡原因是二次肿瘤的发生，暴露于特定的细胞毒药物，如羟基脲或柔红霉素，可能与后续二次肿瘤发生相关。

总结

& 动脉栓塞是MPN进程中主要并发症之一

& MPNs诊断后发生的动脉栓塞或者内脏静脉血栓形成，预示患者有二次原发肿瘤的高风险

& MPNs最常见的二次原发肿瘤类型：前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌和妇科肿瘤，建议针对不同类型的肿瘤进行筛查和早期检测

& 细胞毒药物有导致二次肿瘤的风险的倾向，对于欧美人群需要注意非NM的皮肤癌，不同人种尚需进一步研究和长期随访

& 阿司匹林除了血栓预防之外，可能可以降低二次原发肿瘤风险，尤其对于女性患者，但确切获益需要大样本长期评估

参考文献：

Arterial thrombosis in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms predicts second cancer: a case-control study. Blood，2020.

A systematic review and meta-analysis of the prevalence of thrombosis and bleeding at diagnosis of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. BMC Cancer. 2019