世界癌症日——整合卫生资源，医疗人人共享
2月4日正逢第25届世界癌症日，这是国际抗癌联盟和世界卫生组织为了应对不断上升的全球癌症发病率和死亡率，于2000年联合发起的肿瘤防治公益活动，旨在呼吁全社会共同关注、支持和参与肿瘤防治事业。
骨髓纤维化（MF）属于血液肿瘤的一种，严重威胁着人们的生命健康。其复杂的发病机制和有限的治疗手段，更是让许多人都感到无助和困惑。为了帮助大家更好地了解这一疾病，我们特别策划了“捷力呵护MF大咖谈”栏目，以期通过专家的解读和讨论，我们希望为大家提供更多关于骨髓纤维化的信息和知识，让大家能够更好地理解和预防这一疾病。 在这特别的日子，MPN家园诚挚地邀请到在血液肿瘤领域有着深厚造诣的3位专家，山东大学齐鲁医院纪春岩教授、浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授及四川大学华西医院吴俣教授，共同揭秘骨髓纤维化靶向治疗。
Part1.纪春岩：最新权威指南引领，规范MF诊疗标杆
MPN家园：2023年CSCO恶性血液病诊疗指南中指出，骨髓纤维化的治疗策略应依据危险分层和临床症状来制定，请您分享一下临床是依据什么进行危险分层的呢？
纪春岩教授：骨髓纤维化确诊之后就要进行危险分层，也就是根据危险因素相应的分值来计算危险度，并进一步进行危险分层。我们常用的预后评分系统包括国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）或DIPSS-Plus，通过这些评分系统预估疾病的危险分级。目前最新的评分系统中，我们把细胞遗传学和基因突变纳入积分系统，突变强化国际预后评分系统（MIPSS-70）、MIPSS-70+2.0，具有更准确的预后评估价值。每一条危险因素有相应的分值，分值相加即可得知危险度，危险分级越高，疾病的预后越差。
（突变强化国际预后评分系统 MIPSS-70+2.0）
MPN家园：针对不同的分层和症状，具体治疗方案有哪些？
纪春岩教授：2023 CSCO治疗指南依据危险分层和临床症状制定治疗策略，包括极低危/低危组、低危/中危组、高危/极高危组、支持治疗、加速期或者急变期治疗共五个板块。被评定为极低危/低危且无症状的患者只需定期复查就可以，其余均需要治疗。
低危/中危组患者的治疗：这组患者主要针对症状进行对症治疗。芦可替尼是针对“有明显症状、脾脏肿大”的一线治疗药物，次选杰克替尼或羟基脲；对于患有门静脉高压的患者，二级推荐芦可替尼；对于有髓外造血的患者，可优选局部小剂量放疗，次选芦可替尼；肺动脉高压的患者可应用全肺放疗；MF相关肢痛，则推荐单次小剂量放疗。
高危/极高危患者的治疗：能够移植自然首选异基因造血干细胞移植；芦可替尼可以作为移植前的桥接治疗。高危、极高危患者如果不能进行造血干细胞移植，首选还是芦可替尼，也可以选择参加相关的临床试验。
支持治疗：对于出现MF相关的贫血或血小板减少的患者，首选：免疫调节剂—沙利度胺/来那度胺、雄激素—达那唑/司坦唑醇、小剂量泼尼松、促红细胞生成素等。
加速期或者急变期治疗，同样是根据能否进行移植选择治疗策略。造血干细胞移植候选者，首选异基因造血干细胞移植；非造血干细胞移植候选者首选参加相关临床试验。
MPN家园：这些根据不同危险分层制定的治疗策略中，多次提到芦可替尼是MF治疗推荐药物，请纪教授为我们简要介绍一下芦可替尼及相关用药注意事项。
纪春岩教授：芦可替尼是首款获批用于MF的JAK抑制剂，它可以显著缩小脾脏，改善MF症状，提高患者的生活质量，降低死亡风险，延长生存期。芦可替尼的起始剂量应根据血小板水平进行选择：血小板计数<50×109/L，慎用芦可替尼；血小板计数(50~75)×109/L，5mg bid；(75~99)×109/L，10mg bid；血小板计数 (100~199) ×109/L ，15mg bid开始；血小板计数≥200×109/L，20mg bid开始，但最大剂量不超过 25mg bid。在服药期间注意定期监测血常规，关注自身健康状况。若出现不良反应，要及时就诊，遵医嘱调整治疗或对症治疗，不要擅自停药和调整剂量。
Part2.佟红艳：深挖精准治疗靶点，领略前沿治疗机制
MPN家园：近年来基于各种新的诊断技术，尤其是分子诊断技术的出现及应用，使得人们对血液系统肿瘤的发病机制研究更加深入，认识并获取更多治疗靶点，请佟教授分享一下，MF有哪些治疗靶点？
佟红艳教授：在骨髓增殖性疾病中，有一个特殊的类型，就是原发性骨髓纤维化。这个疾病具有脾脏肿大及其他临床症状，严重影响了我们患者的生存率以及生存质量。原发性骨髓纤维化的治疗进展，这几年主要聚焦在JAK-STAT通路的研究上。它在正常情况下，对于我们正常造血功能来说，是非常重要的一条通路。但是当JAK-STAT通路过度激活时，就会造成非常多的负面影响，比如说骨髓纤维化的形成，细胞因子的产生，以及引起各种各样的相关的临床表现。芦可替尼上市十多年来，通过抑制JAK-STAT通路来治疗疾病，以达到缩脾，改善临床表现和生存延长。
（JAK抑制剂作用机制）
MPN家园：正因为有治疗靶点的出现，才促进了新药研发。请您分享一下近年来有哪些新型靶向药物？作用机制是什么样的？
佟红艳教授：目前国内JAK-STAT抑制剂药物，仅仅只有芦可替尼。在国外，还有一些二代JAK-STAT通路的药物陆续上市。比如，菲卓替尼，可以应用在骨髓纤维化伴贫血的患者中，这样在一定程度上丰富了特殊类型患者的选药，我相信这类药物，不久的将来在中国也能够上市。除了JAK-STAT抑制剂以外的一些新的机制研究进展中，我们可能在一些国际会议上有新的发现，比如在端粒酶抑制剂、BET抑制剂通路以及凋亡相关的通路方面。但这些研究往往都是在一期和二期。我们还要等待这些数据的进一步完善，再来判断这些药物是否能帮助患者真正受益。另外还有一些特殊的靶点，比如 CD123 ，该靶点目前也有一些小样本的研究，可以证实它可能对骨髓纤维化有一定的疗效。
（前沿新药作用靶点）
MPN家园：您觉得未来哪项治疗可以成为治疗MF的新希望？
佟红艳教授：造血干细胞移植到目前为止还是唯一可能根治骨髓纤维化的一种手段和方法。只是到现在为止，我们还不能让患者都去做移植，这里面有很多需要考虑的因素。比如，患者自身的因素、对移植的恐惧、移植时机的不确定等等，这个可能需要我们进行计划性的把控，对于一些高危的骨髓纤维化的患者来说，还是需要早点考虑移植这个选项。在临床上，我们确实发现仍有许多患者将移植视为最后的救命稻草，然而实际上，在那个阶段，可能已经错过了移植的最佳时机。
Part3.吴俣：研读前沿权威数据，新型药物展望未来
MPN家园：新型的靶向药物JAK抑制剂，芦可替尼目前被各个指南推荐为治疗MF的一线药物，芦可替尼治疗MF效果如何？吴教授，请您先分享一下JAK抑制剂治疗MF的临床研究数据。
吴俣教授：这是一个非常有意思的话题，因为既往无论是对于原发性骨髓纤维化还是继发性骨髓纤维化，都没有特别行之有效的药物，所以这一类患者最终只能使用以支持治疗为基础的治疗。芦可替尼作为首个批准用于骨髓纤维化的JAK抑制剂，可以说它的使用极大地改变了治疗现状。无论是缓解症状、提高患者整体生存率、还是作为异基因造血干细胞移植前或者移植后的治疗，都是非常有效的。
在药物的使用上，不管是医生或是患者主要关注两个方面，第一个方面，就是这个药物是否有效。从芦可替尼在COMFORT Ⅰ和COMFORT Ⅱ的研究来看，芦可替尼对于各个阶段骨髓纤维化都有一定的逆转作用，有80%以上的患者可通过病理证实有骨髓纤维化的改善。同时，患者也有明显的生活质量提高、脾脏缩小与生存获益。芦可替尼作为首个批准用于原发性和继发性骨髓纤维化的药物，它有大量的、三期的、非常详实的、证据级别非常高的临床研究数据，来自COMFORT Ⅱ 的研究数据显示，它能够显著降低骨髓纤维化患者的死亡率，比例大概在30%左右，同时延长骨髓纤维化患者的长期生存，从45.9个月延长到63.5个月，有将近一年半的生存延长，在不同的治疗期的患者，去监测骨髓纤维化病理证据，都可以看到有骨髓纤维化的改善。所以，从客观和主观指标，以及从长期生存上来讲，芦可替尼都给患者带来了非常好的临床疗效。
第二个方面，是芦可替尼的安全性是否良好。从临床研究，真实世界研究的角度来讲，芦可替尼在使用的过程当中，也是呈现出了非常好的安全性。可能有部分患者在早期使用的时候，存在血红蛋白的下降，现在我们中国人也有自己的一些临床研究去佐证，如何去缓解这样的短期贫血问题。绝大多数的患者，通过治疗以后，能够在骨髓纤维化相关的高炎症，如乏力，脾大，血红蛋白下降，等等方面都有非常明显的改善。
MPN家园：对于缩脾效果不佳的患者，芦可替尼联合哪些药物可以发挥出更好的作用？
吴俣教授：其实我觉得是一个非常临床的问题，首先，我们要了解芦可替尼作为JAK-STAT通路抑制剂，它起效其实需要一定的时间，如果没有经过充分的治疗，去判断缩脾治疗效果，还是需要慎重评估。其次，我们需要有一些客观的证据，比如说通过医生的查体，肋下脾脏缩小了多少公分，彩超厚度的变化，以及患者自身感觉，在客观和主观指标下，判定芦可替尼缩脾效果不好，再去考虑更有效的缩脾治疗。
全世界血液学的研究者和临床医生也在做这些方面的研究，比如像芦可替尼联合某种药物的治疗，对于不同需求的患者可能期待的治疗目标也是不同的。仅仅从缩脾这个角度来讲的话，一项来自中国的真实世界研究，XPO 1抑制剂塞利尼索，在一个小样本的20例患者中展现了更好的缩脾效果。不论是从缩脾程度上，还是前线治疗上，以及在骨髓纤维化患者的缓解占比上，它较一些其他的真实世界研究似乎效果更好。
所以从这个角度来讲，我们首先要判断是否是真的芦可替尼治疗缩脾效果不佳，其次要结合到患者自身的高危因素，如有没有一些非驱动基因的异常，再去考虑是否要启动芦可替尼联合治疗。
MPN家园：在未来，治疗MF您比较看好JAK抑制剂联合其他药物，还是其他新靶点药物？哪些药物在近期可以期待一下？
吴俣教授：除了第一个上市的芦可替尼，现在还有很多的JAK-STAT抑制剂，在陆续进入临床的二期、三期研究。除了经典的JAK-STAT信号通路以外，比如像铁调素的调节，可能会比较明显地改善炎性贫血的一些症状，另外可能在其他的非典型的MPN的一些通路上，也有比较好的疗效。
许多新一代的JAK 抑制剂，在2023年的美国血液学年会（ASH）上也有呈现，比如，我们非常期待的杰克替尼，它的有效率能够达到53%，还有菲卓替尼、帕克替尼等，也是有一些特殊的治疗机制。所以在新一代的JAK抑制剂上，我们不仅要考虑到它可能会有更好的疗效，或者是更低的副反应，还要考虑到这个药物在设计上，除了在经典的JAK-STAT 通路上的作用以外，从其他机制上去考虑它更适合什么样的病人，或者是对哪一种类型的骨髓纤维化患者可能有更好的效果。
捷力呵护大咖谈，共谱MF治疗新篇章
骨髓纤维化治疗道阻且艰辛，科普医学知识任重而道远。
在面对骨髓纤维化这样的复杂疾病时，我们不仅需要专业的医疗技术和深入的医学研究，更需要广大公众的理解和参与。“捷力呵护MF大咖谈”栏目旨在广泛传播医学知识，提高大众的认知，只有这样我们才能真正地与这种疾病抗争。这是一项艰巨的任务，也是我们每一个人的责任。让我们携手并进，共同为战胜骨髓纤维化而努力，为每一个需要帮助的人点亮前方的路。
参考文献：
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