第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9～12日在美国圣迭戈召开，现将关于骨髓增殖性肿瘤（MPN）治疗的重点研究摘要内容整理如下：
摘要编号：746
Daliah随机III期试验：干扰素-α与羟基脲在骨髓增殖性肿瘤患者中的疗效和安全性[1]
羟基脲（HU）是MPN患者最常用的一线细胞再生治疗方案。然而，越来越多的证据表明，聚乙二醇干扰素-α2（IFNα）的疗效和安全性不断提高，最佳一线治疗方案也有待确定。因此比较羟基脲与低剂量IFNα在五年内对MPN患者的疗效和安全性。
研究方法
一项关于HU与IFNα对比的随机III期试验，人群为新诊断或未经治疗的MPN患者。患者随机（1:1）接受HU、IFNα治疗。主要结果是18、36和60个月时的JAK2V617F分子反应率（MR），次要结果包括12个月时的完全临床血液学应答率(CHR)。
研究结果
共纳入了203例患者。(ET: 73 (36%), PV: 89 (44%), PreMF: 16 (8%), PMF: 25 (12%))
- 18个月：HU的MR发生率略低于IFNα（19%对21%，P<0.0001）；HU和IFNα的CHR发生率相似（无统计学差异）
- 36个月：HU和IFNα的MR发生率相似（无统计学差异）；HU的CHR发生率略高于IFNα（58%vs.38%，p=0.03）
- 60个月：HU和IFNα的MR发生率相似（无统计学差异）；HU和IFNα的CHR发生率相似（无统计学差异）
然而，仍在接受治疗的患者中，IFNα组在36个月及以后的MR和CHR率均优于HU组。
图源[1]
在60个月的治疗中，由于不良事件导致治疗中断（HU：6/38（16%）；IFNα：71/165（43%））。≥3级的不良事件发生率为46%（HU：58%；IFNα：45%）。相应的发病率为：HU：每100人年2.6起；IFNα：每100人年3.4起。五名患者在随访期间死亡（HU：2；IFNα：3）。
研究结论
在长期治疗（5年）的MPN患者中，HU和IFNα的MR或CHR率没有明显差异。
摘要编号：741
临床前研究显示他喹莫德在动物模型中的晚期骨髓增生性肿瘤(MPN)的疗效[2]
Tasquinimod（他喹莫德），属于喹啉-3-甲酸酰胺类的免疫调节剂。它是Active Biotech公司开发的一种化合物，曾被研究用于治疗一些特定的癌症和免疫相关疾病。
研究方法
警报素S100A8（A8）和S100A9（A9），它们是属于S100蛋白家族的低分子量蛋白质。A8和A9可以与TLR4（Toll样受体4）、RAGE（高级糖基化终产物受体）和CD33相互作用。A8和A9还通过TLR4发生炎症反应，并通过激活NFkB和MAP激酶途径诱导炎症细胞因子TNFα和IL-6。通过单细胞RNA测序分析，发现A8/A9异源二聚体在骨髓样和基质细胞中高度表达，并标记了原发性骨髓纤维化（PMF）中骨髓纤维化的显著进展。本研究通过在PMF小鼠模型中利用他喹莫德治疗，观察对A8/A9的调节作用以及小鼠骨髓和脾脏变化。
研究结果
在小鼠JAK2-V617F驱动的原发性骨髓纤维化（PMF）模型中：
- 他喹莫德这种口服活性的免疫调节剂与A9结合，抑制其与TLR和RAGE受体的相互作用。
- 他喹莫德治疗降低了JAK2-V617F小鼠中的骨髓增殖、脾脏肿大和骨髓纤维化。
- 使用他喹莫德（口服，10或30 mg/kg/天，连续8周）治疗，显著提高了小鼠的存活率，并且没有引起任何毒性反应。
- 此外另一项实验中，通过口服灌胃，使用他喹莫德（30 mg/kg/day）治疗还比使用ruxolitinib（芦可替尼）（30 mg/kg/day）或OTX015(BET蛋白抑制剂)（30 mg/kg/day）治疗显著地导致更大的存活优势。
图源：百度
研究结论
这些研究结果明确展示了他喹莫德在MPN小鼠细胞模型中的临床前疗效，并为进一步探讨他喹莫德单独或与当前的一线治疗方案联合治疗具有过多幼稚细胞的MPN提供了理论基础。
摘要编号：4523
TL-895是一种高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）共价抑制剂，它通过靶向内在失调的MDM2/p53和NF-Κb通路以及破坏保护性肿瘤微环境（TME），使骨髓增殖性肿瘤（MPN）-爆发期干细胞对Navtemadlin敏感[3]
研究方法
TL-895是一种高选择性、强效、口服可用的第二代BTK和BMX的共价抑制剂，目前正在临床评估中，用于治疗CLL患者和MF患者。navtemadlin（nvtm）是一种有效、口服可用的MDM2选择性抑制剂，能够在一个由MPN-BP患者衍生的异种移植模型（PDX）中耗竭/消除TP53WT MPN-blast phase（BP）干细胞。目的是通过体内外实验展示了TL-895与nvtm联合对原发MPN-BP干细胞中错乱的细胞内信号通路的机制影响，并在MPN-BP的PDX模型中进行了研究。
研究结果
在体外实验中：
- 单独使用TL-895（100 nM至5 µM）并不影响ND（正常细胞）CD34+细胞的生长，但适度降低了原发性TP53WT MPN-BP CD34+细胞的生长，且呈剂量依赖性。
- TL-895+nvtm联合治疗更有效地减少了MPN-BP干细胞亚克隆WT1、ETV6和/或KRAS的致癌等位基因。
小鼠体内实验中：
- 对MPN-BP PDX小鼠进行为期3个周期的TL-895+nvtm联合治疗减少了骨髓、脾脏和外周血中hCD45+CD34+细胞，而单独使用这两种治疗都不具有这种效果。
图源：百度
研究结论
单一药物nvtm在具有晚期骨髓纤维化（MF）的患者中展示出显著的临床活性。TL-895与nvtm联合对原发MPN-BP干细胞中错乱的细胞进行干预，并降低疾病的进展风险。
总而言之，MPN的研究领域一直在不断演进，对涉及到新的治疗策略和分子机制都在进行深入的挖掘。科学家将所发现的讯息通过最新的医学文献、专业组织的指南以及科学研究会议的摘要呈现给大家。我们也相信终有一日MPN将被完全攻克！
参考文献：
[1] Trine Alma Knudsen, et al. Final Analysis of the Daliah Trial: A Randomized Phase III Trial of Interferon-α Versus Hydroxyurea in Patients with MPN. ASH 2023. Abstract 746.
[2] Warren C. Fiskus, et al. Preclinical Studies Demonstrating Efficacy of Tasquinimod in Models of Advanced Myeloproliferative Neoplasm (MPN) in Blastic Phase. ASH 2023. Abstract 741.
[3] Xiaoli Wang, et al. TL-895, a Highly Selective, Covalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK), Sensitizes Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-Blast Phase Stem Cells to Navtemadlin By Targeting Intrinsic Dysregulated MDM2/p53 and NF-Κb Pathways and Disrupting the Protective Tumor Microenvironment (TME). ASH 2023. Abstract 4523.
