科普时间 | 吃靶向药”稳不住”了？骨纤病友耐药后的几条路，一条一条说清楚

前两天，MF家园病友群里有一段对话，让不少病友心里一沉——一位确诊原发骨髓纤维化三年的病友说：吃吉卡昔替尼快一年了，刚开始血红蛋白还可以，现在稳不住了，耐药了。现在换回芦可替尼，加上罗特西普。

另一位病友跟了一句：“靶向药对我来说，受益低。”

这段话之所以戳心，是因为几乎每个吃着JAK抑制剂（也就是各种”替尼”）的骨纤病友，心里都悬着同一个问题：这药还能管多久？万一耐药了，我还有什么办法？

今天就把这件事说清楚：药为什么会”失灵”，失灵以后，医学上有哪些实实在在的路可以走。

先弄明白：靶向药为什么会“失灵”

骨髓纤维化的病根，是骨髓里一条叫”JAK-STAT”的信号通路过度兴奋，像一辆油门卡死的车。JAK抑制剂就是踩刹车的药：芦可替尼是第一代，之后有了国产的吉卡昔替尼，国外还有莫洛替尼等新一代。

但刹车踩久了，病变细胞会想办法”绕道走”。2025年发表在《Current Oncology》的一篇专门综述总结了耐药的原因：这条通路里的其他成员会互相”搭班子”，绕开被抑制的环节继续维持信号；旁边的其他通路也会被激活”顶班”。还有一种情况——身体里带的高危基因突变（如ASXL1、EZH2、IDH1/2、SRSF2）越多的人，往往越早出现耐药、越早停药。

所以请记住第一句话：耐药不是你做错了什么，而是疾病在和药物斗智斗勇。

第一条路：换一款“替尼”

同类药之间换着用，是有研究数据支持的：

•芦可替尼效果不好，可以换吉卡昔替尼。泽璟制药开展的II期临床研究（2023年发表于《美国血液学杂志》）显示：芦可替尼难治或复发的骨纤患者换用吉卡昔替尼后，24周时有32.4%的患者脾脏体积缩小超过35%，46.4%的患者症状评分改善过半。吉卡昔替尼已于2025年在国内获批骨髓纤维化适应症，2026年1月起纳入国家医保目录。

•反过来，吉卡昔替尼耐药后回到芦可替尼，同样可能获益——群里这位病友走的正是这条路。国外有小样本研究发现，用过其他JAK抑制剂后再回头用芦可替尼，部分患者仍能重新获得脾脏和症状的改善。

•国外还获批了菲达替尼、帕克替尼、莫洛替尼等用于芦可替尼失败后的患者，其中莫洛替尼改善贫血有特长。这些药目前尚未在国内上市，但它们的存在说明一件事：“耐药”在国际上早已是医生们认真研究对策的老问题，不是没有答案。

第二条路：给“替尼”加帮手，联合用药

这是目前全世界研究最热的方向——一款药压不住，就两款药前后夹击：

•加罗特西普（红细胞成熟剂）：血红蛋白稳不住的贫血病友最需要关注这一条。中国多家医疗中心2024年发表在《Annals of Hematology》的研究显示：18例难治性贫血的骨纤患者使用罗特西普后，12周时44.4%的患者贫血改善，随访结束时达到50%，而且耐受良好。国际上更大规模的III期研究（罗特西普联合芦可替尼）正在进行中。要特别提醒：罗特西普在国内获批的是地中海贫血和骨髓增生异常综合征相关贫血，用于骨髓纤维化属于超说明书用药，医保不能报销，务必与主治医生充分沟通。

•加干扰素：法国RUXOPEG研究用芦可替尼联合聚乙二醇干扰素治疗骨纤患者，七成患者脾脏缩小了一半以上。干扰素更多用于疾病早期、低危阶段的病友。

•加塞利尼索：初步研究显示它与芦可替尼联合有不错的前景，目前仍处于临床试验阶段，国内尚未获批这一适应症。

第三条路：看准主要矛盾，各个击破

耐药之后，具体到每个人，要先看清自己的主要问题是什么：

•以贫血为主的：罗特西普、促红细胞生成素、达那唑，必要时输血支持；

•脾脏大、症状重的：换药或者联合方案；

•疾病往白血病方向进展的：阿扎胞苷等去甲基化药物，并评估造血干细胞移植——这是目前唯一可能根治骨髓纤维化的手段，年轻、高危、进展快的病友，建议尽早与医生讨论这个问题。

家里人的几句叮嘱

•千万不要自己突然停药。芦可替尼骤然停药可能出现”撤药综合征”——症状反跳、脾脏迅速增大，非常危险。任何换药、减药，都要在医生指导下进行。

•把每次的血常规、脾脏大小记下来，就诊时带给医生看。医生判断”是不是耐药、该换什么方案”，靠的就是这些记录。

•警惕”根治”“永不耐药”这类话。哪个产品敢这么宣传，哪个就离科学很远。

•耐药不是终点，是调整方案的起点。我们MPN家园这些年亲眼见证了治疗手段从只有羟基脲、干扰素，到芦可替尼进医保、国产吉卡昔替尼获批进医保，再到各种联合方案层出不穷。路只会越走越宽，别把自己困在”耐药”两个字里。

参考文献：

[1]. Stuckey R, et al. Myelofibrosis: Treatment Options After Ruxolitinib Failure. Current Oncology, 2025.

[2]. Zhao Q, et al. Safety and efficacy of jaktinib in patients with myelofibrosis who are relapsed or refractory to ruxolitinib: a phase 2 study. American Journal of Hematology, 2023.

[3]. Wang L, et al. Treatment of myelofibrosis with refractory anemia with luspatercept: a multicenter Chinese study. Annals of Hematology, 2024.

[4]. Ribrag V, et al. Safety and efficacy of luspatercept for the treatment of anemia in patients with myelofibrosis. Blood Advances, 2024.

[5]. 《吉卡昔替尼治疗骨髓纤维化临床应用指导原则（2025版）》，《白血病·淋巴瘤》杂志，2025.

声明丨本文内容仅为疾病科普知识参考与健康宣教，不构成任何医疗诊断、处方或治疗建议。如有相关疾病问题或需要诊疗方案，请务必前往正规医疗机构就诊，遵医嘱进行规范治疗。

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