当骨髓增生性肿瘤（MPN）转化为急性髓系白血病（AML）时，化疗是一种治疗方法，除此之外，低甲基化药物也可以作为MPN转化为AML时的治疗选择[1]。今天，我们来了解低甲基化药物——阿扎胞苷（Azacytidine）。
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01阿扎胞苷的适应症
最早在1964年，阿扎胞苷由Piskala和Sorm合成[2]。2004年，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准阿扎胞苷上市，作为第一个用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的甲基转移酶抑制剂。2017年4月，注射用阿扎胞苷在中国获批上市，并于2018年进入了国家医保目录。到了2020年，FDA批准阿扎胞苷片剂上市，它是FDA批准的第一个也是唯一一个用于缓解期患者的AML继续疗法，但阿扎胞苷片剂还未在国内上市。
目前，注射用阿扎胞苷在我国获批的适应症主要用于成年患者：国际预后评分系统（IPSS）中的中危-2及高危骨髓增生异常综合征（MDS），慢性粒-单核细胞白血病（CMML），按照世界卫生组织（WHO）分类的急性髓系白血病（AML）、骨髓原始细胞为20%～30%伴多系发育异常[3]。
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02阿扎胞苷的作用机制
DNA甲基化在基因表达中起着重要的作用，而DNA异常甲基化和肿瘤的发生有着重要的关系。
阿扎胞苷是一种胞苷的5-氮杂类似物，低剂量的阿扎胞苷可以和DNA整合，抑制DNA甲基化；也可以和RNA整合抑制相关蛋白的合成。通过这两种方式，阿扎胞苷便可以诱导先前的沉默基因重新表达[4]。而且，阿扎胞苷也可以通过对骨髓中的异常造血细胞的直接细胞毒作用产生抗肿瘤的作用。
03临床试验：MPN患者应用阿扎胞苷的疗效
在54例已转化AML的MPN患者小系列试验中，其中包括21例ET患者、21例PV患者、7例PMF患者和5例未分类MPN患者，阿扎胞苷一线治疗的客观缓解率为52%。中位缓解持续时间和中位总生存期分别为9个月和11个月[1]。
此外，研究表明经过造血干细胞移植后的患者，应用阿扎胞苷治疗可以降低复发率，改善患者的生存。
04用法用量及注意事项
注射用阿扎胞苷是一种白色或类白色疏松块状物/粉末。一般情况下，在首个治疗周期的推荐起始剂量为75mg/m2，每天皮下注射给药（大腿、腹部或上臂），需要7天。在后续的治疗中，每4周是一个治疗周期，建议患者至少接受6个周期的治疗。如果2个周期后没有很好的效果，而且也没有很严重的不良反应，可以改变注射剂量为100mg/m2。此外，医生还会根据绝对中性粒细胞、白细胞以及血小板计数，来调整患者的注射剂量[3]。
需要注意的是，晚期恶性肝肿瘤患者以及对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者禁用。另外，阿扎胞苷可能会给胎儿造成伤害，所以在接受治疗期间需要避免妊娠，对于哺乳期女性在治疗时也应该停止哺乳[3]。
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05不良反应
阿扎胞苷有良好的耐受性以及具有可控的毒性特征。最常见的毒性是骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少和血小板减少。其他最常见的不良反应是胃肠道的毒性，一般会发生在最初治疗的第一周，如恶心、呕吐、腹泻、便秘等[4]。
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目前，国内已上市的注射用阿扎胞苷有不少品牌，其价格从几百到几千元不等。除了阿扎胞苷之外，地西他滨也可以用于治疗急性髓系白血病，如果MPN患者需要应用，还须遵医嘱根据具体情况使用。
参考文献：
[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Myeloproliferative Neoplasms(2023).
[2] Christman J K. 5-Azacytidine and 5-aza-2’-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy[J]. Oncogene , 2002(21):5483–5495.
[3] 维首-注射用阿扎胞苷-说明书
[4] Derissen E J, etc. Concise Drug Review: Azacitidine and Decitabine[J]. Oncologist, 2013 May, 18(5):619–624.
