科普时间｜MPN基因突变究竟变在哪儿了？

你看过科幻电影吗？在有些科幻电影里，主角由于一些或人为或意外的因素导致基因突变，他们要么外貌发生奇异变化、要么身体觉醒特异功能……你是否也以为，基因突变会立竿见影地表现出来？不是哦！MPN患者的基因突变，往往于潜移默化中、在细枝末节处改变着你的身体……

经典的BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。超过85％的MPN患者携带MPN驱动基因突变，以JAK2基因突变最常见，不仅是BCR-ABL阴性MPN的分子学诊断标志，也是其治疗靶点。除了驱动基因，MPN中还存在非驱动基因，如ASXL1、HMR、SRSF2等高危基因突变，并显示与MPN预后不良相关^[1]。而这些基因突变到底都会引起哪些改变呢？

驱动基因JAK2突变与症状、

预后密切相关

JAK2是MPN中最常见的驱动基因突变，有95％的PV患者及50％的ET和PMF患者中出现JAK2突变^[2]。JAK2基因突变会激活患者体内凝血途径和JAK-STAT信号通路，从而促进血细胞增殖，使机体呈高凝状态^[3]。研究结果显示，相较于未发生JAK2突变的MPN患者，发生JAK2突变的患者白细胞及血红蛋白水平更高，脾脏较大，更易形成血栓^[2]。

突变负荷与凝血、血细胞计数都有一定关系^[3]。JAK2突变负荷高于75％的MPN患者被视为高危患者，在病程中容易发生血栓和出血并发症。JAK2突变负荷≥50％，存在染色质/剪接体/TP53突变的高危患者无事件生存率及10年总生存率较差；同时，JAK2突变负荷≥50％是PV进展为骨髓纤维化的危险因素^[2]。

非驱动基因也影响着疾病的进展及预后

除了驱动基因突变外，MPN患者中存在其他体细胞突变，这些非驱动基因突变也会导致MPN表型改变及疾病进展。

突变数目：非驱动基因的突变数目与MPN患者的疾病发展及预后密切相关。研究发现≥2个非驱动基因突变的MPN患者进展成白血病的概率较高，预后更差；基因突变数目越多，患者中位生存率越低^[2]。

ASXL1基因突变：ASXL1是较常见的非驱动基因突变，在PMF患者中的突变频率最高^[1]。ASXL1作为表观遗传调控因子调节组蛋白修饰发挥作用，对蛋白的转录和翻译也至关重要，其缺失或突变会导致蛋白表达失调，从而促进髓系肿瘤进展^[2]。研究结果表明，ASXL1突变的PMF患者具有更高的纤维化程度，更低的血红蛋白水平，是促进PMF患者发生白血病转化、导致其生存期缩短的独立危险因素。ASXL1的改变可能发生在MPN形成的早期，并且获得其他突变会导致临床表现出疾病表型的发展，其突变顺序与预后密切相关^[1]。

HMR基因突变：研究检出，HMR突变的MPN患者具有更高的骨髓纤维化程度、外周血原始细胞比例≥1％的概率及脾大发生率，更低的血小板数目及血红蛋白水平，与患者不良预后密切相关。
SRSF2基因突变：研究显示，与未突变的患者相比，SRSF2突变患者具有更短的转化为继发性急性髓系白血病时间及更短的总生存期，推测SRSF2会增加转化风险但可能不直接导致白血病转化，也可能是导致PMF患者预后不良的原因之一^[1]。