科普时间 | 靶向治疗才是骨髓纤维化的治疗基石，看JAK抑制剂如何从“根源”上治疗MF

骨髓纤维化（MF）是一种罕见但危害严重的恶性血液病，其治疗经历了从传统疗法到现代靶向治疗的重大转变。随着医学研究的不断深入，JAK抑制剂作为靶向药物的核心，为MF患者带来了新的曙光。让我们通过深入了解这些药物的特点，为患者提供更加精准认识~

骨髓纤维化的治疗发展的“前世今生”

MF是一种罕见的恶性血液病，属于经典型骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种，特征是骨髓造血干细胞异常克隆及骨髓逐渐纤维化。患者常常面临贫血、脾脏肿大、体质性症状及症状性髓外造血等临床问题，生活质量显著下降。

在过去，骨髓纤维化的治疗主要依赖于常规疗法，如输血、脾切除等，但这些方法仅能改善或减轻相关临床症状，并不能根治疾病。

近年来，随着对MF发病机制的深入研究，尤其是2005年发现的Janus激酶2（JAK2）V617F基因突变，治疗模式正式进入了分子靶向时代。这一发现揭示了MF患者中JAK-STAT信号通路的异常激活，使得针对该通路的靶向药物治疗成为可能^[1]。

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JAK抑制剂的作用机制：

阻断信号传导，减轻炎症状态

JAK抑制剂是治疗骨髓纤维化的重要靶向药物之一，其作用机制主要通过阻断信号传导途径中的Janus激酶（JAK）活性来减少细胞因子的产生，从而减轻炎症反应。

●JAK-STAT信号通路

▶JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等生物学过程。

▶在骨髓纤维化患者中，JAK2、MPL、CALR等基因突变会导致JAK-STAT下游信号通路的过度激活，从而引发疾病。

●JAK抑制剂的作用

JAK抑制剂能够在JAK1/2结构域与催化位点上的ATP竞争性结合，抑制JAK的活性，阻止JAK-STAT信号通路的下传。

▶抑制异常细胞的增殖和存活：JAK抑制剂通过抑制JAK激酶的活性，阻断STAT蛋白的磷酸化和核转位，从而抑制异常细胞的增殖和存活。

▶抑制炎症反应：骨髓纤维化患者骨髓微环境中炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）水平升高，这些因子通过JAK-STAT通路进一步促进纤维化和疾病进展。JAK抑制剂通过抑制JAK-STAT信号传导，下调炎症因子水平，从而缓解炎症反应和纤维化进程^[2]。

JAK抑制剂的出现，改变了MF患者原有的治疗模式，为此类患者带来了新的治疗机遇。

JAK抑制剂：群英荟萃

JAK抑制剂在治疗骨髓纤维化中展现出了显著的疗效。目前，已有多款JAK抑制剂获批上市或处于临床试验阶段，包括芦可替尼、帕克替尼、菲卓替尼、莫莫替尼和吉卡昔替尼等。

●芦可替尼：作为第一代JAK抑制剂，芦可替尼具有选择性的JAK1和JAK2抑制作用，能够显著减轻炎症和缩小脾脏。然而，部分患者在长期使用后可能会出现贫血、血小板减少等不良反应。

●菲卓替尼：在 JAKARTA 3 期研究中，对较高危的患者进行了评估，结果显示脾肿大（36%）和症状负担（36%）有所改善，与芦可替尼的结果相似。它也会出现细胞减少症，而且胃肠道毒性导致 20% 以上的患者减量或中断用药；曾出现脑病病例，因此被美国食品药品监督管理局发出了黑框警告。

●帕克替尼：已证明对血小板减少的MF患者具有安全性，并已获准用于血小板计数<50×10⁹/L的患者。在 PERSIST 研究中显示，腹泻是它最常见的非血液学相关治疗副作用。

●莫莫替尼：SIMPLIFY-1和2研究显示了其初步疗效。最常见的不良反应有血小板减少、腹泻、头痛、头晕、恶心、疲乏、贫血和腹痛，但是通过治疗后症状均有减轻^[3]。

●吉卡昔替尼：它不仅具有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的抑制作用，还能通过抑制ACVR1活性降低铁调素转录，从而改善铁代谢失衡和贫血。这一双重作用机制使得吉卡昔替尼在治疗骨髓纤维化方面更具优势。

它的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果表明，它能够显著改善患者的贫血症状，升高血红蛋白水平，并减少输血依赖。同时，吉卡昔替尼还能缩小脾脏，减轻体质性症状，提高患者的生活质量^[4]。

骨髓纤维化的治疗发展经历了从传统疗法到现代靶向治疗的重大转变。JAK抑制剂作为靶向药物的重要组成部分，通过阻断信号传导途径中的JAK活性来减少细胞因子的产生，从而减轻炎症反应。在多种JAK抑制剂中，吉卡昔替尼以其独特的疗效和安全性脱颖而出，值得期待。

参考文献：

[1] LEVINE R L, WADLEIGH M, COOLS J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis[J/OL]. Cancer Cell, 2005, 7(4): 387-397. DOI:10.1016/j.ccr.2005.03.023.

[2] Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-98. doi: 10.1056/NEJMoa1110556.

[3] VALE C A, HUNTER A M. EXABS-193-MPN choosing and properly using a JAK inhibitor in myelofibrosis[J/OL]. Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia, 2023, 23: S86-S87. DOI:10.1016/S2152-2650(23)00317-8.

[4] 张仪,周虎,肖志坚,等. 盐酸吉卡昔替尼片在骨髓纤维化治疗中的应用[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33:(07)：392-398.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240421-00054.

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