Pacritinib可通过抑制骨髓纤维化中的ACVR1改善输血依赖性贫血
根据2022年 SOHO 年会上公布的3期 PERSIST-2 试验 (NCT02055781) 的回顾性分析结果，pacritinib治疗使骨髓纤维化患者可改善输血非依赖性和血红蛋白。伴随的药效学数据表明 ACVR1 通路参与了 pacritinib 的作用机制。
药效学数据表明，在重复试验中，pacritinib 抑制 ACVR1 的 IC50 为22.6和10.8 nM，平均 IC50 为16.7 nM。值得注意的是，阳性对照的 IC50 分别为20.4和32.4 nM，平均 IC50 为36.6 nM。此外，momelotinib（正开发用于骨髓纤维化的唯一 JAK2/ACVR1 抑制剂）的 IC50 分别为34.9和70.2 nM。Fedratinib 活性有限，芦可替尼无活性。
研究人员表示，“Pacritinib 是一种强效 ACVR1 抑制剂，效力高于其他 JAK2 抑制剂。在可评价的非输血依赖性患者中，pacritinib 治疗改善了输血非依赖性和骨髓纤维化症状。因此，pacritinib的贫血获益可能与抑制 ACVR1 和 IRAK1 有关。综上所述，这些数据·表明 pacritinib 在解决骨髓纤维化患者的贫血方面发挥了重要作用。”
Pacritinib 是一种口服 JAK2/IRAK1 抑制剂，获批剂量为200 mg，每日2次，用于治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。本试验的研究人员评价了获批剂量和每日一次 400 mg 剂量。
PERSIST-2试验的主要结果表明，在脾脏体积、症状评分和贫血方面均有改善，输血负荷也有所减轻。
ACVR1 负责铁调素的调节，其抑制可改善骨髓纤维化的贫血。尽管 pacritinib 的贫血获益部分与 IRAK1 抑制相关，但 ACVR1 抑制的作用尚不明确。因此，研究人员进行了一项体外分析，以评价 ACVR1 抑制对 pacritinib 疗效的影响。
分析评价了 pacritinib 对比 momelotinib、fedratinib、ruxolitinib 和阳性对照 LDN193189 的活性。采用 Reaction Biology Corporation 的 HotSpot 试验，从10 μM开始进行3倍连续稀释的10剂 IC50 评估。
该分析纳入了可获得24周随访的血小板计数≤100 x 109/L的患者，患者被随机分配至 pacritinib 200 mg 每日两次或 400 mg 每日一次组或现有最佳治疗组。
对非输血非依赖性（定义为任何输血或血红蛋白低于8 g/dL）或基线时血红蛋白低于 10 g/dL 的可评价患者进行分析。
其他结果显示，与现有最佳治疗相比，200 mg和 400 mg 剂量的 pacritinib 在直至第24周的任何12周期间达到输血非依赖性的非输血非依赖性患者百分比较高，分别为27%和25% vs 5%。此外，与现有最佳治疗相比，两种剂量的 pacritinib 的累积概率更高。
关于该人群的症状改善，与现有最佳治疗相比，200 mg pacritinib 治疗组报告“明显改善”或“极大改善”症状的患者百分比更高，分别为50%和16%（P = .027）。此外，与接受现有最佳治疗的患者相比，更多接受 pacritinib 治疗的患者改良症状总评分至少降低50%，分别为46%和16%（P = .054）。
在基线血红蛋白低于 10 g/dL 的患者中，与现有最佳治疗相比，200 mg和 400 mg 剂量的 pacritinib 在至第24周的任何时间达到至少 1 g/dL 或至少 2 g/dL 改善的患者百分比更高，分别为15%和23%vs 7%，以及9%和7%vs 4%。
参考文献：
Oh S, Mesa R, Harrison C, et al. Retrospective analysis of anemia benefit of pacritinib from the PERSIST-2 trial. Presented at: the 2022 SOHO Annual Meeting; September 28-October 1, 2022; Houston, TX. Abstract MPN-145.
